13例新生兒狼瘡綜合征臨床分析及母嬰轉歸

王玉娟 查 萍 鄭 洪

新生兒狼瘡綜合征（NLS）是一種與母體自身免疫性抗體相關獲得性疾病，發病率約為1:20000[1]，部分患兒母親在孕期臨床上可以沒有結締組織病特異性表現，產前存在診斷困難[2-3]，但母體自身抗體對胎兒或新生兒可造成多臟器損害，最嚴重是心臟完全房室傳導阻滯，且部分患兒在后期可發展成自身免疫性疾病[4]。NLS是一種少見病，目前國內外對其臨床表現、母嬰遠期預后隨訪資料報道較少，故對我院近5年收治NLS患兒資料進行回顧性分析，并對母嬰結局進行追蹤，現將結果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 13例患兒中，男孩9例，女孩4例，入院年齡1 h~87 d，詳細記錄其臨床癥狀、體征及母親疾病史，血常規、尿常規、肝腎功能和母、嬰血清自身抗體檢測、心電圖、心臟超聲檢查；出院后根據累及臟器不同，采用定期門診和（或）電話隨訪。

1.2 NLS的診斷標準 SLE和狼瘡樣疾病母親的新生兒如出現與NLE相關的皮膚損害和/或先天性心臟傳導阻滯（CHB）即考慮NLE，如患兒抗SSA和/或抗SSB抗體陽性則可確定診斷[5]。

2 結 果

2.1 NLS累及臟器 僅累及1個臟器共5例，累及2個或2個以上臟器共8例。皮膚損害8例，皮疹出現時間為生后1~28 d，消退時間為生后3~90 d，分布于顏面、口唇、軀干及四肢皮膚，范圍不等，其中3例皮疹全身可見，多為不規則圓形或環狀紅色或暗紫紅色皮疹，部分中央色淡伴有鱗屑樣改變；血液學改變8例，其中白細胞減少1例，WBC 4.49×109/L，白細胞升高4例，WBC（14.27~243.05）×109/L，血紅蛋白降低4例，Hb 83.0~96.0 g/L，血小板減少7例，PLT（2-89）×109/L；肝臟損害5例，ALT 60.0~313.5 IU/L，AST 69.0~558.0 U/L；心臟損害4例：CHB 2例，ASD 2例；中樞神經系統損害1例，為狼瘡腦炎。見表1。

表1 13例NLS患兒累及臟器

2.2 患兒及母親自身抗體檢測 13例患兒中，抗SSA-60抗體陽性13例，抗SSA-52抗體陽性11例，抗SSB抗體陽性10例。13例患兒母親自身抗體檢測：ANA抗體陽性8例，抗SSA-60抗體陽性11例（其中強陽性4例），抗SSA-52抗體陽性11例（其中強陽性5例），10例抗SSB抗體陽性10例（其中強陽性3例），見表2。

表2 13例NLS患兒及母親血自身抗體檢查

2.3 NLS的治療 7例血小板減少患兒使用靜脈注射丙種球蛋白，4例患兒使用激素治療；2例CHB患兒均使用激素、靜脈注射丙種球蛋白治療，其中1例轉外院植入心臟起搏器；肝損害者予以保肝治療。

2.4 預后隨訪 13例NLS患兒中，1例隨訪到皮疹消退時間出院后失訪（例10）。7例患兒目前無靶器官損害，1例患兒白細胞不明原因升高伴有擴張型心肌病（例9），1例CHB患兒隨訪為竇性心動過緩（例8），1例CHB患兒植入心臟起搏器后竇性心率（例13），1例中樞神經系統損害者頭顱MR示左側枕頂葉腦溝回較對側減少，并發痙攣型腦癱（例7），1例行頭顱MR示兩側腦室前后角旁白質異常信號，脈絡叢顯大（例11）。13例患兒母親，1例產前確診為SLE規范化治療中（例9），1例不明原因皮疹者產后半年診斷為未分化結締組織病（例1），11例孕期無特殊癥狀者中，2例產后1年診斷為SLE（例7、例8），1例產后2年診斷為干燥綜合征（例3），1例蛋白尿（例13），1例血尿（例2），1例失訪（例10），5例仍在隨訪中，見表3。

表3 13例NLS患兒及母親隨訪

3 討 論

新生兒狼瘡綜合征（NLS）是一種少見獲得性的自身免疫性疾病，它是由母親體內的抗SSA、抗SSB抗體和/或抗U1RNP抗體經胎盤進入胎兒循環[6]，引起胎兒或新生兒臟器損傷，臨床上常因部分患者臨床表現輕微而短暫，往往被忽略而出現漏診，目前研究報道中主要損害皮膚、心血管、血液及消化系統等。

3.1 新生兒狼瘡的皮膚表現 皮膚病變通常出現在出生后第4~6周，但也可在出生時即出現[7]。皮疹表現為為不規則圓形、環狀紅色或暗紫紅色皮疹、中央色淡、皮疹可高出皮面、表面可有鱗屑樣變，通常情況下，它們位于暴露區域，如頭部或頸部，但也可能出現在軀干或四肢上[8-9]。當母體自身抗體從患兒循環中消失時，皮疹則會數月內消退，少數留有色素沉著，極少數會遺留永久性毛細血管擴張癥[9]。本組患兒皮疹出現、消失時間及皮疹形態與文獻報道相符。

3.2 新生兒狼瘡的心血管系統表現 心臟受累在妊娠18~24周即可檢測出，這是一種可能危及生命的并發癥，死亡率為15%~30%，特別是在胎兒、新生兒和嬰兒期間[10]。NLS患兒中并發CHB，多見于母親抗SSA抗體陽性伴或不伴抗SSB抗體陽性者[10-11]。盡管母親是這些致病抗體的來源，抗體導致NLS發生CHB，但這些抗體陽性的母親卻很少出現NLS的心臟傳導阻滯[12]。本組有2例CHB患兒，其母抗SSA抗體均為強陽性。自身抗體可誘導房室結的炎癥和纖維化，根據瘢痕的形成程度，其房室傳導阻滯的程度也不同。Ⅰ~Ⅱ度房室傳導阻滯是可恢復的，一旦出現Ⅲ度房室傳導阻滯則病變不可逆轉，63%的患兒需要裝永久性起搏器[10]。本組患兒中1例置心臟起搏器，隨訪生命體征無異常，另1例CHB患兒入院予以激素、靜脈注射丙種球蛋白等治療，心率恢復正常后出院，后期隨訪為竇性心動過緩。本病還可能會出現房間隔缺損、室間隔缺損、卵圓孔未閉等結構異常，本組患兒有2例房間隔缺損。本病也可能發生其他嚴重的并發癥，如瓣膜功能不全或心內膜彈力纖維增生癥等引起心力衰竭而死亡。NLS患兒在7年中位數的隨訪中，部分可發展成擴張性心肌病，此外，也有個例報道出現彌漫性心肌病和孤立性心肌病[9]，本組有1例患兒隨訪中發生了擴張型心肌病。

國外報道有11%~35%的NLS病例中伴有血液學改變，主要包括血小板減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血，多為暫時性改變，可在數天至數月內恢復[13]。國內相關研究統計94例NLE患兒中，血液系統異常的有46.8%，肝膽受累的有31.9%，發生率較國外高，但均不嚴重[11]。本組患兒發生血小板減少7例，白細胞減少5例，白細胞升高1例，血紅蛋白降低4例，后期隨訪除白細胞升高者余均恢復正常。此外，消化系統也可能受到影響，表現為無癥狀、短暫的肝功能異常，也可發生嚴重的肝功能衰竭[7，14]，本組患兒肝臟損害5例，隨訪中均恢復正常。

3.3 新生兒狼瘡的中樞表現 NLS很少累及中樞神經系統，多數無臨床癥狀，僅影像學檢查有異常，主要表現為非特異性腦白質信號異常，部分伴有腦室擴大，后期可出現痙攣型癱瘓、癲癇、腦積水等[15]。國內鄭義熔等[16]報道13例NLS患兒中，僅一例累及神經系統，行頭顱B超示雙側腦室周圍白質回聲普遍增強。本組患兒中，有1例（例7）為狼瘡腦炎，臨床主要表現為頸項強直、角弓反張，隨訪中該患兒頭顱MR示左側枕頂葉腦溝回較對側減少，伴有痙攣型腦癱。另有1例（例11）患者目前為9月齡，隨訪中頭顱MR示兩側腦室前后角旁白質異常信號，脈絡叢顯大，遠期預后未知，仍在隨訪中。在本組2例中（例7、例11），母體血抗SSA抗原均陽性。SSA抗原在SS和SLE患者中顱內血管選擇性表達增多，提示可能參與血管損傷機制，母源性抗體與中樞神經系統病變的關系仍需進一步研究[17]。有文獻報道約50%NLS患兒母親在產前及分娩時無任何癥狀，僅有血清相關抗體異常[7]。本組中僅有1 例患兒母親產前已明確診斷SLE，1例有不明原因的皮疹，其余患兒母親產前無任何臨床及自覺不適癥狀，均在患兒被疑診為NLS后進行了相關血清學檢查。有研究[18]表明，隨著時間的推移，部分無癥狀的產婦，最終也會有自身免疫性疾病的癥狀，尤其是SLE、SS和未分化結締組織病。付辰等[19]對51例分娩前無任何臨床癥狀的NLS患兒母親隨訪發現，有26例在產后平均3.15年內，相繼出現自身免疫性疾病。本組患兒的母親中，1例不明原因皮疹者產后半年診斷為未分化結締組織病，2例無癥狀者產后1年、14個月診斷為SLE，1例無癥狀者產后2年診斷為干燥綜合征，2例尿常規檢查分別為血尿、蛋白尿。

綜上所述，對于不明原因皮疹的新生兒，需考慮NLS可能，需詳細詢問患兒母親病史，并積極完善自身抗體、血常規、肝腎功能、心電圖、心臟彩超等檢查，早期發現、早期診斷至關重要，特別是在有心臟受累的情況下，因為適當的治療可能降低CHB的等級。抗SSA和抗SSB抗體陽性的孕婦是NLS的高危因素，應盡早轉診至經驗豐富的中心進一步檢查、治療。對產出NLS患兒最初無臨床癥狀的產婦亦應完善自身抗體檢測并進行長期的隨訪監測。