托伐普坦片治療肝硬化腹水、低鈉血癥的效果及安全性

施淑華，何道興，林賽金

腹水、電解質(zhì)紊亂是肝硬化失代償期患者比較常見的并發(fā)癥，而伴有腹水的患者最常見的電解質(zhì)紊亂是低鈉血癥。血鈉對(duì)于維持血管內(nèi)外液體容量以及滲透壓很重要，其平衡的紊亂可導(dǎo)致一系列癥狀：從輕度的認(rèn)知運(yùn)動(dòng)障礙直至痙攣、昏迷和死亡。肝硬化腹水患者的治療為病因治療及合理限鹽，并應(yīng)用利尿藥物、放腹水及補(bǔ)充人血白蛋白，而利尿治療往往會(huì)加重或?qū)е碌外c血癥的發(fā)生。托伐普坦片是一類選擇性血管加壓素Ⅱ型受體（V2受體）拮抗劑[1]，為世界上首個(gè)口服普坦類藥物，既是目前惟一獲得批準(zhǔn)治療低鈉血癥的藥物，也是中國(guó)市場(chǎng)首個(gè)和惟一的V2受體拮抗劑。托伐普坦是一種利尿劑，利水的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于利鈉的作用，主要治療較明顯的高容量性或者是正常容量性的低鈉血癥，對(duì)大量腹水也有明顯的療效，目前臨床上作為肝硬化腹水的二線治療藥物。本研究觀察口服托伐普坦片對(duì)肝硬化合并腹水、低鈉血癥患者的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 將2018年8月—2019年10月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院診治的30例肝硬化合并腹水2級(jí)（中量）患者納入研究。診斷符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[2]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將30例患者分為托伐普坦組和對(duì)照組，每組各15例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有上消化道出血；②血尿素氮＞18 mmol/L，血肌酐＞220 μmol/L；③肝性腦病；④尿鈉濃度＜20 mmol/L；⑤充血性心力衰竭及其他血容量過多的患者。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 托伐普坦組患者在接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，15 mg/片，批號(hào)H20110115），15 mg，1次/d，上午8時(shí)前后口服。對(duì)照組患者在接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用托拉塞米注射液（南京優(yōu)科制藥有限公司，批號(hào) H20040846），20 mg，1次/d，莫菲氏管給藥+0.9%NaCl 100 ml+10%NaCl 30 ml，1次/d，靜脈滴注。常規(guī)治療包括常規(guī)保肝、退黃、抗病毒藥物及人血白蛋白（10 g，1次/d，靜脈滴注）。2組患者均完成7 d的治療，治療后24 h、第5 d、第7 d測(cè)定血鈉，治療7 d內(nèi)維持劑量不變，如患者服藥第l d的血鈉增加速度過快（＞12 mmol/L·d），將不計(jì)入本次研究統(tǒng)計(jì)。研究期間患者未使用其他利尿藥及有利尿作用的藥物如甘露醇、低分子右旋糖酐等，托伐普坦組患者治療期間未輸入含鈉液體。治療期間，患者均接受醫(yī)院提供的少鹽飲食，未進(jìn)食其他含鹽成分高的食品和飲料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用CHISS 2004軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，2組間比較用成組t檢驗(yàn)（組間方差齊）；同組治療前后比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)。2組計(jì)數(shù)資料比較用四格表χ2檢驗(yàn)或確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 托伐普坦組患者中男13例，女2例，平均年齡（46.9±13.4）歲；對(duì)照組患者中男12例，女3例，平均年齡（47.3±14.5）歲。30例患者均完成了7 d治療。治療前2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量、肝功能、CRE、電解質(zhì)等指標(biāo)之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 2組年齡、性別以及治療前各指標(biāo)比較（n=15）Table 1 Comparison of age, sex and indexes between 2 groups before treatment(n=15)

2.2 治療前后肝功能及CRE比較 治療第7 d 2組患者的ALT、TBIL、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international standarization ratio, INR）及CRE等指標(biāo)與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；且2組上述指標(biāo)的變化幅度相比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后ALT、TBIL、INR及CRE比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of ALT, TBIL, INR, CRE levels between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

表2 2組治療前后ALT、TBIL、INR及CRE比較（±s，n=15）Table 2 Comparison of ALT, TBIL, INR, CRE levels between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

注：*.t’檢驗(yàn)

組別 ALT(IU/L)TBIL(μmol/L) INR CRE(μmol/L)托伐普坦組治療前 80.7±18.1 78.9±18.8 1.4±0.4 92.2±16.5治療后 70.5±12.6 71.9±20.6 1.5±0.5 96.0±13.6治療前后差值 d 10.0±18.2 4.9±9.6 0.1±0.2 6.4±15.2自身配對(duì)t值 2.123 1.965 1.840 1.625自身配對(duì)P值 0.052 0.070 0.087 0.126對(duì)照組治療前 68.9±20.7 80.1±17.9 1.5±0.3 99.0±11.6治療后 71.4±28.3 85.2±20.0 1.6±0.2 98.5±12.9治療前后差值 d 2.5±10.6 4.9±15.8 0.1±0.2 0.7±2.1自身配對(duì)t值 0.927 1.209 1.871 1.384自身配對(duì)P值 0.370 0.247 0.082 0.188 2組差值比較t值 2.301 2.053* 0.289 1.426 2組差值比較P值 0.059 0.052 0.775 0.174*

2.3 治療過程中尿量、體質(zhì)量、腹圍變化 托伐普坦組治療第2 d尿量增加到2761.1 ml，以后在2500～2800 ml之間波動(dòng)，第2 d尿量明顯高于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組第2 d尿量增加到1956.2 ml，以后在1900～2000 ml之間波動(dòng)，第2 d尿量明顯高于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；托伐普坦組第2 d尿液增加量（前后差值d）大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療前后以及組間在體質(zhì)量和腹圍方面變化的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表3、表4。

表3 2組治療7 d內(nèi)血鈉、24 h尿量、體質(zhì)量、腹圍比較（±s，n=15）Table 3 Comparison of level of serum sodium, 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups within 7 days after treatment(±s, n=15)

表3 2組治療7 d內(nèi)血鈉、24 h尿量、體質(zhì)量、腹圍比較（±s，n=15）Table 3 Comparison of level of serum sodium, 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups within 7 days after treatment(±s, n=15)

注：-.未檢測(cè)

?

表4 2組治療前后24 h尿量、體質(zhì)量、腹圍比較（±s，n=15）Table 4 Comparison of 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

表4 2組治療前后24 h尿量、體質(zhì)量、腹圍比較（±s，n=15）Table 4 Comparison of 24-hour urine volume, body weight and abdominal circumference between 2 groups before and after treatment(±s, n=15)

注：尿量為第2 d數(shù)據(jù)，體質(zhì)量、腰圍為第7 d數(shù)據(jù)

?

2.4 治療前后電解質(zhì)水平 治療第7 d，托伐普坦組的血鈉水平明顯高于治療前，升高幅度大于對(duì)照組（P＜0.05）。2組的血氯和血鉀水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組的變化幅度比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組治療前后電解質(zhì)比較（±s，mmol/L，n=15）Table 5 Comparison of electrolytes between 2 groups before and after treatment(±s, mmol/L, n=15)

表5 2組治療前后電解質(zhì)比較（±s，mmol/L，n=15）Table 5 Comparison of electrolytes between 2 groups before and after treatment(±s, mmol/L, n=15)

組別 血鈉 血氯 血鉀托伐普坦組治療前 127.7±5.6 86.7±8.1 3.9±0.5治療后 135.7±7.2 88.5±7.8 4.0±0.7前后差值 d 8.0±2.9 1.8±7.4 0.1±0.4自身配對(duì)t值 10.858 0.947 1.044自身配對(duì)P值 0.000 0.359 0.314對(duì)照組治療前 125.4±3.5 87.5±8.1 3.8±0.6治療后 130.8±5.1 90.3±8.2 4.1±0.7前后差值 d 5.3±3.5 2.7±7.3 0.3±0.6自身配對(duì)t值 5.837 1.453 1.735自身配對(duì)P值 0.000 0.168 0.105 2組差值比較t值 2.272 0.349 0.936 2組差值比較P值 0.031 0.730 0.358

2.5 不良反應(yīng) 托伐普坦組治療過程中患者出現(xiàn)口渴3例次，程度均為輕度，適量飲水后緩解。對(duì)照組出現(xiàn)低鉀血癥1例次，為輕度低鉀血癥，補(bǔ)鉀治療后恢復(fù)正常。未見其他皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈及發(fā)熱等不良反應(yīng)，心電圖及尿檢驗(yàn)指標(biāo)與服藥前無明顯變化。

3 討 論

肝硬化腹水患者易并發(fā)電解質(zhì)紊亂，尤其是低鈉血癥，而傳統(tǒng)肝硬化腹水治療方案中的低鹽飲食，長(zhǎng)期大劑量使用利尿劑，反復(fù)放腹水會(huì)進(jìn)一步加重低鈉血癥的發(fā)生。血鈉下降可導(dǎo)致：①降低利尿劑排鈉利尿作用，使腹水消退減慢，甚至造成頑固性腹水；②誘發(fā)或加重肝腎綜合征[3]；③誘發(fā)肝性腦病[4]。低鈉血癥形成過程中往往伴有腹水持續(xù)形成或頑固性腹水的發(fā)生，對(duì)肝硬化腹水患者的病情進(jìn)展有較大的影響[5]。有研究顯示，血鈉＜125 mmol/L時(shí)，肝硬化患者肝性腦病、肝腎綜合征發(fā)生率明顯上升[6]。因此，在肝硬化腹水治療過程中，除積極治療原發(fā)疾病外，還要積極預(yù)防和糾正低鈉血癥。目前臨床低鈉血癥治療方法主要是輸入高鈉液體，但效果較差，且傳統(tǒng)觀念認(rèn)為肝硬化腹水是鈉水潴留導(dǎo)致的低鈉血癥，大部分是稀釋性的，補(bǔ)鈉會(huì)加重腹水，因此應(yīng)限鈉、限水、加強(qiáng)利尿。本研究中對(duì)照組托拉塞米注射液聯(lián)合高鈉組液體治療肝硬化腹水并低鈉血癥患者，腹水消退及低鈉血癥糾正不理想，療效有限。

托伐普坦是一種新型的血管加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示其排游離水，不伴有電解質(zhì)喪失，因此，托伐普坦是治療低鈉血癥及腹水的更有效途徑，可減少常規(guī)利尿劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)。現(xiàn)有利尿劑均通過抑制鈉的重吸收來增加尿量，故在低鈉血癥時(shí)不推薦使用[7]。有研究顯示，托伐普坦對(duì)肝硬化腹水伴低鈉血癥的患者治療有效，但低血鈉水平與對(duì)托伐普坦治療無反應(yīng)有關(guān)；托伐普坦治療1個(gè)月后血鈉水平升高可能對(duì)降低低鈉血癥肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)有積極影響[8]。最近有真實(shí)世界研究表明，托伐普坦治療肝硬化腹水有明顯的效果，且患者耐受性較好[9]。有研究應(yīng)用托伐普坦治療失代償期肝硬化患者，治療6個(gè)月后，患者的血鈉從138 mEq/L上升至139 mEq/L，雖提升不明顯，但未見肝腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生[10]。也有研究報(bào)道，應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化低鈉血癥能顯著提升血清鈉水平，但消化道出血的比例與對(duì)照組相比有一定程度的增加[11]，故有靜脈曲張或有上消化道出血史患者應(yīng)慎用。

本研究主要是觀察托伐普坦治療肝硬化腹水、低鈉血癥的安全性和有效性，結(jié)果顯示，應(yīng)用托伐普坦治療7 d后大多數(shù)患者血鈉水平恢復(fù)正常，治療24 h后尿液增加的量以及腹水減少的量均比對(duì)照組要多，在減輕腹水和改善低鈉血癥方面要優(yōu)于托拉塞米聯(lián)合高鈉液體治療方案，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，為臨床進(jìn)一步應(yīng)用托伐普坦提供了臨床數(shù)據(jù)。合并用藥對(duì)托伐普坦的影響以及托伐普坦對(duì)其他藥物的影響有待于繼續(xù)研究。