疏利少陽方治療難治性抑郁癥的療效

韓慶林, 蘆文娟, 李書迪

(河北省滄州中西醫結合醫院 心理科, 河北 滄州, 061001)

抑郁癥是一種以情緒低落、悲觀易怒、興趣喪失、思維遲緩等為主要臨床表現的精神障礙性疾病，嚴重者常伴有自殺、自殘的傾向，對家庭及社會有嚴重負面影響[1]。調查[2-3]發現，全球不同國家的抑郁癥患病率約為10%～15%, 隨著社會的進步和生活壓力的不斷增加，抑郁癥的發病率逐年上升。目前，臨床抑郁癥的治療多以口服西藥為主，如三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶及選擇性5-HT再攝取抑制劑等，對大多數抑郁癥患者均表現出一定治療效果，但不良反應多且起效緩慢[4]。近年來，越來越多的新型抗抑郁藥相繼問世，但仍有部分難治性抑郁癥患者對于現有的抗抑郁藥物表現為治療無效或療效不完全[5]。中醫藥以調理陰陽氣血和臟腑功能為治療原則，加之不良反應少、安全性高，在臨床抑郁癥的治療方面表現出獨特的優勢[6]。本研究選取80例難治性抑郁癥患者為研究對象，觀察疏利少陽方治療難治性抑郁癥患者的臨床效果及對腦源性神經營養因子和神經遞質水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月—2020年6月在河北省滄州中西醫結合醫院心理門診治療的難治性抑郁癥患者80例為研究對象，利用隨機數表法抽取樣本，并將患者分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組男23例，女17例，年齡22～70歲，平均(38.6±5.4)歲，病程4～49個月，平均(9.84±4.62)個月; 對照組男21例，女19例，年齡24～69歲，平均(37.16±6.25)歲，病程3～53個月，平均(10.63±5.43)個月。80例患者均按照研究方案完成相關治療和檢查，無脫落、中止病例，患者臨床資料均完整, 2組患者性別、年齡、病程等一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。西醫診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準標準第三版》中抑郁發作的相關診斷標準[7]。中醫診斷參照《中醫內科病證診斷療效標準》[8]中郁病的相關標準，具體表現為精神不振、憂郁煩躁、胸悶脅脹、易哭易怒、失眠夢多、不思飲食等。納入標準: ① 符合上述診斷標準者; ② 年齡20～70歲者; ③ 漢密頓抑郁量表17項版本(HAMD-17)評分≥20分，確診為難治性抑郁癥者; ④ 患者病程≥3個月者; ⑤ 患者及家屬對本研究均已知情，并簽署知情同意書。排除標準: ① 入院近1個月內曾服用過促腎上腺皮質激素類或單胺氧化酶抑制劑等抗抑郁藥物者; ② 有嚴重自殺傾向者; ③ 合并腦器質性病變、癲癇或濫用藥物者; ④ 合并嚴重心、肝、腎等臟器功能損傷，惡性腫瘤及多系統原發病者; ⑤ 妊娠或哺乳期婦女; ⑥ 依從性差，無法按醫囑服藥者; ⑦ 對本研究藥物無法耐受者。

1.2 方法

對照組給予鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司，國藥準字H10950043)口服，初始劑量20 mg/d, 晨起頓服, 2周后根據患者情況適量增減藥量, 2周均連續治療8周。觀察組在口服鹽酸帕羅西汀片基礎上加用疏利少陽方口服治療，組方: 柴胡30 g, 當歸15 g, 白芍15 g, 黃芩15 g, 半夏15 g, 茯苓15 g, 郁金15 g, 百合15 g, 合歡花15 g, 炙甘草15 g, 生姜12 g, 大棗12 g, 以上藥物為1劑，水煎服后分早晚服用，每次約150 mL, 共連續服用8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫證候積分療效評定: 參照《中醫內科病證診斷療效標準》[8]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定的中醫證候評分表分別對患者治療前后各項中醫證候進行評分，包含精神抑郁、神志不安、善思多慮、胸悶脅脹、煩躁易怒、悲憂善哭、失眠多夢等評分項目，按照無、輕、中、重將每個證候分別記為0、2、4、6分，中醫證候積分為各個證候評分之和。中醫療效判定: ① 臨床痊愈為臨床癥狀完全消失，中醫證候積分降低>95%; ② 顯著改善為臨床癥狀明顯改善，中醫證候積分降低70%～95%; ③ 有效改善為臨床癥狀有所好轉，中醫證候積分降低25%～70%; ④ 無效: 臨床癥狀未見改善或加重，中醫證候積分降低<25%。臨床總有效率=(臨床痊愈+顯著改善+有效改善)/總例數×100%。

1.3.2 漢密爾頓抑郁、焦慮量表評分: 采用漢密爾頓抑郁量表17項版本(HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)分別對患者治療前后的抑郁、焦慮程度進行評分，分值越高代表癥狀越嚴重。

1.3.3 SCL-90癥狀自評量表評分: 采用癥狀自評量表(SCL-90)對患者治療前后的心理狀況進行評估，該量表涉及思維、情感、意識、行為、生活習慣、飲食睡眠等多個維度，共90個條目，采用5級評分法進行評定(0分為無癥狀, 1分為輕度, 2分為中度, 3分為重度, 4分為極重度)，分值越高代表心理問題越嚴重。

1.3.4 實驗室檢測: 治療前后分別采集患者空腹靜脈血5 mL, 送至檢驗科進行檢測，分別對患者血清/血漿中5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、神經肽Y(NPY)、P物質(SP)等神經遞質和腦源性神經營養因子(BDNF)及BDNF亞型mBDNF、BDNF前體(proBDNF)、BDNF酪氨酸激酶受體B(TrkB)水平進行檢測，檢測方法為酶聯免疫吸附法(ELISA), 其中NPY采用競爭ELISA法檢測，其余指標均采用雙抗體夾心ELISA法檢測，檢測試劑盒購自Gene Tex公司。

1.3.5 不良反應: 常規監測患者治療期間血尿常規，肝、腎功能、心電圖等，記錄治療期間不良反應。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組中醫證候積分比較

2組鹽酸帕羅西汀口服劑量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前，觀察組中醫證候積分為(28.32±5.06)分，對照組為(27.55±4.73)分，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組中醫證候積分為(13.47±1.76)分，對照組為(17.20±2.12)分，均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組臨床療效比較

治療后，觀察組臨床痊愈11例，顯著改善17例，有效改善9例，無效3例; 對照組臨床痊愈5例，顯著改善12例，有效改善13例，無效10例。觀察組臨床總有效率為92.50%, 高于對照組的75.00%, 差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 2組HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評分比較

治療前, 2組HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組以上量表評分均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組治療前后HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評分比較 分

2.4 2組神經遞質水平比較

治療前, 2組5-HT、NE、NPY、SP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組5-HT、NE、NPY水平均升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 治療后, 2組SP水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后神經遞質水平比較 ng/mL

2.5 2組患者腦源性神經營養因子及其相關因子水平的比較

治療前, 2組患者的BDNF及其亞型mBDNF、proBDNF 和受體TrkB水平比較，差異均未見統計學意義(P>0.05), 具有可比性。治療后, 2組患者的BDNF、mBDNF和TrkB水平均顯著升高(P<0.05), 且觀察組明顯高于對照組(P<0.05); 而proBDNF水平顯著降低(P<0.05), 且觀察組明顯低于對照組(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療前后腦源性神經營養因子及其相關因子水平比較 ng/mL

2.6 2組不良反應比較

治療期間, 2組患者血尿常規、肝腎功能、心電圖等均檢測正常。觀察組出現食欲減退的患者 2 例，惡心、嘔吐1例，頭痛、眩暈 1 例，口干 1 例，乏力1例，總不良反應發生率為15.00%; 對照組患者發生食欲減退3例，惡心、嘔吐1 例，頭痛、眩暈 1 例，口干 1 例，乏力 2 例，不良反應發生率為20.00%。觀察組總不良反應發生率低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫將抑郁癥歸于“臟躁”“不寐”等病癥，中醫認為，人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐[10]。《靈樞·邪客》曰: “心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也。”《內經》云: “脾在志為思，即思考、思慮，為五志之一。”《素問·至真要大論》有言: “諸氣郁，皆屬于肺。”肺藏魄，在志為憂，肺氣不足或氣機郁滯不暢，則失肅降，而生悲憂之志[11]。《素問·靈蘭秘典論》曰: “肝者，將軍之官，謀慮出焉。”《靈樞·脈經》曰: “人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎主藏精，為一身陽氣之根本，腎精不足，則臟腑功能衰退，腦神失養，髓海空虛[12]。可見，人體五臟與大腦情志、思維活動密切相關，心失所養、肝失疏泄、脾失健運、肺失肅降、腎精虧虛，均可導致患者出現心緒不寧、情緒低落、悲觀厭世、易怒善哭等抑郁癥狀。此外，《素問·陰陽離合論》記載: “太陽為開，陽明為合，少陽為樞”，中醫理論認為，少陽乃全身陽氣出入之關鍵，可調控人體表里氣機運行，控制陽氣升降出入[13]。少陽經循行于人體居中之位，入里可貫通胸腹，聯絡臟腑，達表可通行上下，溝通陰陽，為人體樞紐之所在，如少陽樞機通利，則氣血通暢、心境平和、精神暢快，反之，少陽不通，則氣機阻滯、精神壓抑，日久發為抑郁[14-15]。故本研究基于“少陽為樞”理論，將疏利少陽方用于難治性抑郁癥的治療，以調節五臟六腑功能，疏通和解少陽，從而使正氣充盈，氣血流暢，神思清明。

疏利少陽方源自《傷寒雜病論》的小柴胡湯，為和解少陽的主要方劑，經臨床辨證、加減化裁而成，方中柴胡味苦微寒，入肝膽經，為少陽藥，具有升陽解表，疏肝解郁之功效; 黃芩苦寒，益氣養陰，燥濕化毒; 白芍、當歸養血柔肝、和營止痛; 半夏、茯苓健脾和胃，益氣寧心; 郁金、百合、合歡花清心解郁，行氣安神; 生姜、大棗補脾和胃，養心安神; 炙甘草和中緩急，使諸藥調和，共奏疏肝理氣，解郁安神之功，可使上焦清明，中焦和胃，下焦通暢，進而邪氣得解，少陽得和，陰陽、五臟、正邪平衡，臨床上將其用以治療抑郁癥，效果顯著。本研究結果顯示，觀察組治療后臨床總有效率高于對照組，其中醫證候積分、HAMD-17、HAMA和SCL-90量表評分低于對照組，說明疏利少陽方用于難治性抑郁癥的療效顯著，能夠明顯改善患者抑郁、焦慮情緒。

BDNF是維持大腦神經結構和功能穩定的重要蛋白，BDNF及其相關營養因子缺乏可導致腦神經可塑性受損，信號傳導受阻，從而引發抑郁[16-18]。proBDNF和mBDNF是BDNF的2種亞型，文獻[19-21]報道，重癥抑郁患者的血清proBDNF水平較正常人明顯升高，而mBDNF表達明顯降低，給予抗抑郁藥長期治療能夠明顯提高血清mBDNF表達，并降低proBDNF水平。TrkB是BDNF的一種特異功能受體，能夠與mBDNF高親和性結合，誘發胞內段酪氨酸殘基自磷酸化，起動神經細胞內多條下游信號通路轉導，促進神經元生長、分化，加強突觸可塑性[18]。研究[1, 22]發現，在抑郁癥的發生、發展和治療過程中均伴隨著BDNF及其亞型mBDNF、proBDNF和其受體TrkB之間的動態平衡改變，可見深入探究 BDNF 及其相關因子的作用機制，對于臨床抑郁癥的診療有重要的意義。神經遞質學說也被證實是抑郁癥的重要發病機制之一，大腦區域神經受損時, 5-HT、NE等單胺類神經遞質含量降低，誘發腦功能缺陷，從而引發抑郁。NPY、SP是腦內重要的神經肽類物質，可與單胺類神經遞質相互作用，共同調控人體的情緒和應激反應，發生抑郁時，也伴隨NPY與SP分泌紊亂[23-24]。本研究結果顯示，觀察組治療后5-HT、NE、NPY水平和BDNF、mBDNF、TrkB水平均高于對照組，而SP和proBDNF水平均低于對照組，進一步證實了上述抑郁癥的病理和生理機制。

綜上所述，疏利少陽方對于難治性抑郁癥的療效顯著，能夠改善患者的抑郁、焦慮情緒，可能是通過調節機體腦源性神經營養因子和神經遞質水平實現的。