基于傾向得分匹配對垂體腺瘤卒中與侵襲性關系的研究

張 豪, 程東東, 巨春雷, 郭建忠, 張剛利

(1.山西醫科大學 研究生院, 山西 太原, 030051; 2.山西省人民醫院 神經外科, 山西 太原, 030012)

垂體腺瘤卒中是由于垂體腺瘤出血或梗死使蝶鞍內體積突然增加引起的神經內分泌急癥，典型的臨床表現為頭痛、惡心、嘔吐、視力障礙、顱神經麻痹、意識水平下降和垂體功能減退。鑒于垂體腺瘤在病理過程中有出血或梗死之分，有學者將垂體腺瘤卒中分為出血性卒中和缺血性卒中，本研究僅討論垂體腺瘤出血性卒中。垂體腺瘤卒中在垂體腺瘤中的發病率為0.6%～13.0%, 以無功能腺瘤多見[1-2]。研究[3-4]報道垂體腺瘤卒中的危險因素多為外部影響因素。相關研究[5-6]發現，垂體腺瘤卒中與腫瘤自身特性(腫瘤大小及腫瘤類型)有關。目前，臨床研究[7]多認為垂體腺瘤的侵襲性與垂體腺瘤復發有密切關系，但關于垂體腺瘤的侵襲性與垂體腺瘤卒中出血相關性的研究則極少。本研究應用傾向性得分匹配方法分析垂體腺瘤卒中出血與垂體腺瘤大小及侵襲性的關系，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年6月—2020年11月于山西省人民醫院神經外科住院治療并確診垂體腺瘤的患者作為研究對象，患者均在本院行頭顱CT檢查、顱腦核磁共振成像(MRI)檢查、垂體激素及內分泌檢測。納入標準: ① 手術后病理診斷結果為垂體腺瘤者; ② 未手術患者中，顱腦增強MRI檢查提示鞍區占位，經專業影像學醫師和經驗豐富的正高級職稱神經外科醫師診斷為垂體腺瘤者。排除標準: ① 病史資料不完整者; ② 未在本院行頭顱CT檢查、顱腦MRI檢查、垂體激素及內分泌檢測者; ③ 顱腦增強MRI檢查提示鞍區占位，但經專業影像學醫師判斷除外垂體腺瘤者; ④ 手術病理診斷結果為非垂體腺瘤者。垂體腺瘤出血性卒中的診斷標準(滿足其中1項即可): ① 頭顱CT檢查或MRI檢查提示垂體腺瘤出血; ② 手術中或病理報告上提示垂體腺瘤出血。本研究共納入垂體腺瘤患者570例，平均年齡(51.36±12.58)歲，其中發生垂體腺瘤卒中出血者100例。

1.2 方法

1.2.1 患者資料的收集: 采用回顧性病例對照研究方法，查閱并記錄患者的基本資料(性別、年齡、腫瘤直徑、是否復發、Knosp分級、是否發生卒中和高血壓病、糖尿病、激素異常等情況)、臨床表現(頭痛、惡心、頭暈、溢乳、眼肌麻痹、視力下降、視野缺損、面容改變、月經紊亂、意識障礙)。

1.2.2 垂體腺瘤侵襲性的定義: 根據KNOSP E等[8]于1993年提出的垂體腺瘤侵犯海綿竇5級分級，將垂體腺瘤侵襲定義為海綿竇侵犯，即為Knosp 3級和Knosp 4級[9]。

1.2.3 腫瘤大小的定義: 腺瘤直徑<10 mm為垂體微腺瘤，直徑10～40 mm為垂體大腺瘤，直徑>40 mm為垂體巨大腺瘤[10]。

1.2.4 分組: 根據垂體腺瘤是否發生出血卒中，將納入患者分為卒中組與非卒中組，分析2組間基線特征的差異。

1.2.5 傾向性匹配: 選擇卒中組與非卒中組基線特征差異有統計學意義的變量作為協變量進行評分匹配，比較匹配后卒中組與非卒中組基線特征是否有差異，從而評價病例是否匹配成功，并進行統計學分析。

1.3 統計學分析

1.3.2 傾向性得分匹配: 若組間基線特征有差異，使用傾向性得分匹配平衡組間差異，采用0.02的得分匹配半徑根據年齡及性別進行得分匹配，若卒中組匹配得分與非卒中組多個相近，則由計算機隨機選擇1個進行1∶1配對。采用條件Logistic回歸分析和二元Logistic回歸分析計算變量和調整優勢比(OR)及相應的95%置信區間(CI),P值均為雙尾,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 匹配前后患者一般資料比較

570例垂體腺瘤患者中，發生垂體腺瘤卒中出血者100例(17.54%)納入卒中組，未發生垂體腺瘤卒中出血者470例(82.46%)納入非卒中組。2組性別、年齡和Knosp分級比較，差異有統計學意義(P<0.05), 與非卒中組相比，卒中組男性較多、女性較少, Knosp分級3級、4級患者多，即侵襲性垂體腺瘤占比高。2組腫瘤直徑、高血壓病、糖尿病、激素異常情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

將患者一般資料中差異有統計學意義的因素(年齡、性別)使用傾向性得分按1∶1匹配后，將200例垂體腺瘤患者納入研究(匹配后)。卒中組100例中，具有侵襲性的垂體腺瘤56例(56.00%); 非卒中組100例，具有侵襲性的垂體腺瘤39例(39.00%)。匹配后，卒中組與非卒中組在常見激素(泌乳素和生長激素)異常方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。平衡年齡、性別的影響后, 2組患者的基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 垂體腺瘤患者匹配前后一般資料比較

2.2 常見癥狀比較

570例垂體腺瘤患者常見癥狀排名前3位的依次為視物模糊(61.23%)、頭痛(35.61%)、視野缺損(33.16%)。卒中組頭痛、惡心、眼肌麻痹、視物模糊、視野缺損、意識障礙癥狀發生率高于非卒中組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組頭暈、溢乳、女性月經紊亂癥狀比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 垂體腺瘤卒中與侵襲性及腫瘤大小的相關性

對匹配后的200例垂體腺瘤患者進行二元條件Logistic回歸分析顯示，垂體腺瘤卒中出血與垂體腺瘤侵襲性顯著相關(OR=2.69, 95%CI為1.29～5.60,P=0.008), 而與垂體腺瘤大小無相關性(OR=0.95, 95%CI為0.69～1.30,P=0.746)。去除垂體腺瘤大小這個變量后，垂體腺瘤卒中出血與垂體腺瘤侵襲性顯著相關(OR=2.54, 95%CI為1.34～4.82,P=0.004)。見表3。不同Knosp分級中, Knosp 3級是垂體腺瘤卒中出血的危險因素(OR=2.24, 95%CI為1.14～4.40,P=0.019), 見圖1。

表3 垂體腺瘤卒中影響因素的條件Logistic回歸分析

圖1 不同Knosp分級對垂體腺瘤卒中的影響

3 討 論

垂體腺瘤卒中的危險因素目前尚未完全明確，有學者[3, 11]將高血壓、糖尿病作為垂體腺瘤卒中的危險因素。SINGH T D等[12]在一項87例患者的回顧性研究中表明，高血壓與垂體腺瘤卒中明顯相關，但M?LLER-GOEDE D L等[13]在一項574例患者的對照研究中發現，即使患者存在高血壓、糖尿病也不易發生垂體腺瘤卒中。此外，相關研究[14]表明，低血壓以及胰島素治療引起的血糖過低可導致垂體的能量供應突然下降，垂體腫瘤容易發生自發性梗塞或急性缺血。本研究結果顯示，高血壓病、糖尿病在垂體腺瘤卒中組與非卒中組中差異無統計學意義(P>0.05)。

以往研究[4, 15]顯示，垂體腺瘤卒中在各年齡段均可發生，但以50～60歲的垂體腺瘤患者最常見，男性占多數，男女比例約為(1.1～2.3)∶1[4]。本研究中，卒中患者年齡17～76歲，平均(53.90±12.27)歲，男女比例約1.7∶1, 與既往研究結論一致。相關研究[6]顯示，垂體腺瘤卒中存在性別差異，男性是垂體腺瘤卒中的危險因素，但年齡、性別不被作為垂體腺瘤卒中的獨立危險因素，本研究同樣發現垂體腺瘤卒中患者中男性顯著多于女性。

本研究發現，卒中組患者頭痛、惡心、眼肌麻痹、視物模糊、視野缺損、意識障礙癥狀發生率高于非卒中組，差異有統計學意義(P<0.05), 提示垂體腺瘤卒中的臨床表現更為復雜。研究[6]顯示，與非卒中垂體腺瘤患者相比，伴卒中的垂體腺瘤患者癥狀更為嚴重。因此，垂體腺瘤患者突然出現頭痛、視力障礙、眼肌麻痹、意識障礙或原有癥狀加重時，臨床應高度警惕垂體腺瘤卒中的可能。本研究僅列出最常見的泌乳素、睪酮、生長激素3種激素異常，其他的激素異常未納入分析。匹配前, 2組3種激素異常情況比較，差異無統計學意義(P>0.05), 而匹配平衡其他混雜因素后, 2組泌乳素、生長激素異常發生率差異有統計學意義(P<0.05),提示垂體腺瘤卒中易發生泌乳素、生長激素異常。這2種激素水平升高均不顯著，稍高于正常范圍，考慮為垂體腺瘤卒中后出血刺激所致。因本研究中激素水平升高或降低均記作激素異常，缺少具體數值，故難以分析其升高或降低意義，亦不討論其是否為垂體腺瘤卒中的危險因素，僅在臨床表現中加以分析。

LI Y等[5]研究表明，腫瘤大小可能與垂體腺瘤卒中的發生有關。相關研究[16]表明，垂體腺瘤侵襲性與腫瘤大小有明顯相關性。本研究分析垂體腺瘤侵襲性與垂體腺瘤卒中出血的關系時，將垂體腺瘤大小作為協變量納入分析，探討垂體腺瘤大小是否在兩者關系中發揮作用。上述研究結果顯示，垂體腺瘤大小不作為混雜因素影響垂體腺瘤的侵襲性與垂體腺瘤卒中出血的關系。由于垂體腺瘤侵襲性是根據Knosp分級來定義，本研究發現垂體腺瘤侵襲性與垂體腺瘤卒中出血顯著相關后，進一步探究了不同Knosp分級對垂體腺瘤卒中的影響，結果顯示Knosp 3級是垂體腺瘤卒中的危險因素，其他分級在卒中組與非卒中組中則無顯著差異，提示Knosp 3級可能是垂體腺瘤患者發生卒中的轉折點，當腫瘤發展為Knosp 3級時，易發生卒中出血，與侵襲性垂體腺瘤易出血的結論一致。本研究發現, 2組Knosp 4級腫瘤結果無顯著差異，可能是對于Knosp 4級腫瘤來說，往往需要較長時間生長才能完全包繞頸內動脈，在此生長過程中，患者腫瘤未發展到Knosp 4級可能就已表現出臨床癥狀而就診，從而盡早接受干預治療。但本研究中Knosp 4級患者少，這也可能是卒中組與非卒中組無顯著差異的原因。

本研究尚存在不足不處: 首先，本研究為回顧性研究，樣本量相對不足，研究對象均來自同一地區、同一科室，不能排除選擇性偏倚，也不能完全概括垂體腺瘤患者總體的一般特征; 其次，有些患者未進行手術無病理報告而被診斷為垂體腺瘤，可能存在誤差，但為盡量減小診斷誤差，本研究影像學檢查結果均由專業的影像學醫師和經驗豐富的正高級職稱神經外科醫師判斷; 此外，雖然匹配后卒中組與非卒中組的基線特征差異無統計學意義，但本研究觀測變量不多，尚不能排除其他未觀測變量的混雜影響，統計的數據可能因此無法總結垂體腺瘤卒中人群的所有客觀臨床特征。

綜上所述，侵襲性垂體腺瘤患者更易發生出血性卒中，腫瘤大小并不是影響垂體腺瘤卒中出血的因素。Knosp 3級的垂體腺瘤較其他級別的垂體腺瘤更易發生卒中出血。對于伴有海綿竇侵犯的垂體腺瘤患者來說，無論腫瘤大小均應盡早進行治療。