高劑量替加環素致纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常

賴 艷，冉婭娟，魏 來，鄒品文

1 臨床資料

患者,女，52歲，體重64 kg，主因“右下肢腫脹伴雙下肢瘀斑1 d”于2018年2月24日收治入院。患者入院前1 d，無明顯誘因出現右下肢腫脹，有輕微麻木，無明顯疼痛，腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿，并出現雙下肢彌漫性瘀斑、右肢受壓側出現水泡，雙下肢局部皮溫較低。入院當天外院行雙下肢血管彩超提示：1.右側大腿皮下組織水腫增厚；2.雙下肢動靜脈血管未見血栓形成，當地醫院要求轉院，后患者出現大汗淋漓，呼吸困難，故患者夜間就診于重慶醫科大學附屬第二醫院急診科，急診以“右下肢靜脈血栓形成?”收入ICU。既往史：腰椎間盤突出，余無特殊。

入院查體：T 36.1 ℃，P 150次/min，R 40次/min，BP測不出。神志清醒，呼吸急促，對答欠切題，口齒欠清晰，查體欠合作。全身皮膚黏膜無黃染，頸軟，無抵抗感。叩診雙肺呈清音，呼吸音粗，右下肺可聞及散在濕性啰音，雙肺未聞及哮鳴音，心律齊，無雜音，腹部平坦，無壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及。右下肢明顯腫脹，無凹陷性水腫，雙下肢可見散在瘀斑，右下肢可捫及足背動脈搏動，左側不能捫及，雙下肢可捫及腘動脈搏動正常。右下肢小腿圍40 cm，右大腿圍51 cm，左側小腿圍34.5 cm，左大腿圍45 cm。Homans征陰性。雙手可見瘀斑，皮溫偏低。入院檢查：WBC 24.33×109/L，NEUT 94.2%，CRP>200 mg/L，hs-CRP>200 mg/L。PCT 77.29 ng/ml，肌紅蛋白2 240 μg/L，肌酸激酶12 096.0 U/L，BNP13 500 pg/L。急診電解質腎功：K+5.75 mmol/L，Na+116.5 mmol/L，Mg2+1.29 mmol/L，肌酐255.6 μmol/L，乳酸10.7 mmol/L，門診指尖血糖：17 mmol/L，血培養涂片見革蘭陽性球菌。心電圖：可疑室上性心動過速，偶發異位性早搏。入院診斷：①膿毒血癥，膿毒性休克；②右下肢腫脹原因待查：右下肢蜂窩織炎？③多器官功能不全(肝、腎、心)；④橫紋肌溶解綜合征？⑤心律失常；⑥電解質代謝紊亂。

治療經過：2月24日血培養結果：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，予以亞胺培南西司他丁500 mg q8h聯合萬古霉素1 000 mg q12h抗感染、擴容抗休克、保護重要臟器功能等對癥支持治療。追問病史，患者入院1 d前輸注當歸、祖師麻、香丹等藥物后出現右下肢腫脹，有輕微麻木，無明顯疼痛，腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿，并出現雙下肢彌漫性瘀斑、右下肢受壓側出現水泡。經治療后，2月27日，患者體溫波動在37.5～38.6 ℃，右下肢腫脹較前無明顯消退，皮溫較高，WBC 12.94×109/L，NEUT 95.4%，PLT 56×109/L，CRP 185.01 mg/L。PCT 28.72 ng/ml。考慮患者感染指標有所下降，但右下肢腫脹較前無明顯緩解。經會診后將抗感染方案調整為替加環素100 mg，q12h，ivgtt，首劑加倍，聯合莫西沙星0.5 g，qd，ivgtt。病程中患者雙下肢腫脹仍然明顯，多次血培養提示MRSA。3月6日，患者仍有低熱，雙下肢腫脹情況緩解不顯著。INR 1.7，PT 19.9 s，APTT 62.5 s，FIB 1.28 g/L，白蛋白21.7 g/L，PCT 2.26 ng/ml。臨床藥師建議：目前雙下肢腫脹情況緩解不明顯，患者纖維蛋白原下降明顯，考慮可能與替加環素加倍劑量使用有關。建議調整治療方案，將抗感染方案調整為萬古霉素(1 000 mg q12h)+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4.5 g q8h)治療。停用替加環素后，患者纖維蛋白原基本恢復正常，3月8日，凝血象提示，PT 17.9 s，APTT 55 s，FIB 2.12 g/L。經積極治療，進行萬古霉素血藥濃度監測及個體化給藥方案的制定，患者感染有所控制，并于3月23日行感染病灶清除，術后患者體溫恢復正常，轉外科繼續完成抗感染的8周療程。患者在院期間凝血指標變化見表1。

表1 患者凝血指標變化情況

2 討論

替加環素是新一代廣譜的甘氨酰環類抗菌藥物，能克服由細菌外排及核糖體保護所導致的四環素耐藥性，對常見致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G+球菌、G-桿菌、MRSA、產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)陽性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多藥耐藥的鮑曼不動桿菌。目前主要用于復雜性腹腔感染、復雜性皮膚和軟組織感染、社區獲得性肺炎的重癥患者；多重耐藥鮑曼不動桿菌感染和碳青酶烯耐藥腸桿科細菌(CRE)感染。說明書推薦的常用劑量為首劑負荷劑量100 mg，維持量50 mg，q12h；同時，考慮替加環素的PK/PD。現有研究結果顯示，治療HAP或VAP時，可增加劑量，維持劑量可達100 mg，q12h；治療考慮是CRE、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)引起的重癥感染可考慮劑量加倍。

患者入院后多次血培養提示存在MRSA，當明確致病菌后可給予目標治療。2019年CHINET監測網數據顯示，替加環素對MRSA的敏感率為93%，提示替加環素對MRSA保持高敏感。《2018年WSES/SIS-E共識會議建議：皮膚軟組織感染的管理》推薦了萬古霉素、達托霉素、替加環素和利奈唑胺等可以用于MRSA引起的皮膚軟組織感染。結合本患者情況，臨床專家會診后，將萬古霉素調整為替加環素聯合莫西沙星抗感染，同時考慮替加環素在血里濃度較低，替加環素給予了首劑200 mg，維持100 mg q12h。替加環素在復雜皮膚軟組織感染的PK/PD指標為：AUC0～24/MIC≥17.9，但有研究表明，在重癥感染患者中，給予劑量的MIC值為0.5 mg/ml時，只有25%的患者PK達標，而當MIC≥1 mg/ml時，只有不到10%的患者能夠達標[1]。一項重癥患者群體藥動學研究表明，替加環素常規劑量即可達到腹腔感染及HAP的AUIC目標值6.95和4.5，而對于皮膚及軟組織感染的AUIC 靶值17.9，需給予較高劑量的替加環素[2]。重癥患者中，使用高濃度的替加環素可以獲得較為滿意的血漿濃度和PK達標率[3]，和治療成功關聯較大，當然也需要進一步的臨床研究證實。

替加環素的主要不良反應為胃腸道反應，以惡心、嘔吐和腹瀉多見。雖然說明書未提及替加環素所致凝血功能障礙的不良反應，但有部分病例報道了該藥可能引起凝血功能障礙，甚至威脅生命[4]。結合本病例，分析其不良反應發生的原因。

2.1 不良反應的關聯性評價 該患者為合并多系統MRSA感染的重癥患者，2月27日給予替加環素首劑200 mg，維持劑量100 mg q12h聯合莫西沙星 0.5 g qd抗感染后，使用該方案抗感染的第4天，患者出現進行性的凝血功能異常，表現為纖維蛋白原FIB下降，APTT、PT延長，用藥與不良反應的發生有明確的時間關系；3月6日停藥后3 d，患者纖維蛋白原恢復正常，不良反應有好轉，而用藥后發生的凝血功能障礙，符合文獻報道。同時該患者入院以后，肝功能正常，因此可以排除因肝功能不全導致凝血因子合成減少而引起的凝血功能障礙；患者未發生出血，可以排除隱性失血導致的凝血功能異常。因此，根據我國藥品不良反應關聯性評價原則[5]，考慮為替加環素導致的以纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常，評價為“很可能”。

2.2 發生不良反應的原因分析 患者因“膿毒血癥膿毒性休克；右下肢腫脹原因待查”入院,經ICU 血濾治療后肌酐恢復正常水平，但腎臟仍可能有一定不可逆損傷；腎臟排泄雖然為替加環素的次要排泄形式，尤其是肝代謝及腎排泄藥物的能力下降，更容易出現藥物不良反應。其次，患者雙下肢水腫明顯，白蛋白一直處于較低水平(20～22 g/L)，替加環素蛋白結合率較高，約為71%～89%，低蛋白血癥狀態使得患者體內的游離替加環素增多，引起藥物不良反應的可能增大。此外，該患者超劑量使用替加環素治療MRSA引起的復雜皮膚軟組織感染和血流感染，也可能使不良反應的發生率增大。而有研究顯示，替加環素的用藥劑量和用藥時間與FIB水平的下降程度相關聯，劑量越大，時間越長，FIB水平下降越明顯[6]。

2.3 替加環素引起以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙發生機制的探討 目前替加環素引起凝血功能異常的機制尚不明確。替加環素引起的凝血功能障礙，主要表現為FIB的明顯下降。FIB是一種由肝臟薄壁組織細胞合成的具有凝血功能的急性期蛋白質，是內源性、外源性凝血共同途徑的組成部分，其在血漿中的正常濃度為2.0～4.0 g/L，FIB水平下降可以導致廣泛的凝血異常(TT、APTT、PT延長)和出血傾向。體內 FIB 水平下降主要見于肝功能障礙、活動性出血、酸中毒和低體溫等情況，但是替加環素引起纖維蛋白原下降的機制尚不清楚。替加環素作為廣譜抗菌藥物，其藥物結構與四環素相似，替加環素可能會通過影響破壞結腸和末端回腸的腸道菌群，而抑制維生素K生成或者直接干擾維生素K在肝臟活化凝血因子的作用，使凝血酶前體蛋白不能正常羥化為凝血酶原,從而導致抗生素相關的凝血功能障礙[7-8]。另有研究發現，在體外實驗中，替加環素對纖維蛋白原的影響并非通過與凝血系統的相互作用，超劑量的替加環素可引起肝細胞活力快速降低，因此，推測大劑量的替加環素可能通過影響體內肝臟功能而引起凝血功能異常[9]。此外，基因敏感性可能也是替加環素引起纖維蛋白原降低為主的凝血功能障礙的原因，這是基于miRNA對纖維蛋白原基因的轉錄后調控[10]。研究顯示，膿毒癥患者血清miR-122的水平與血清APTT、FIB和抗凝血酶III水平相關，凝血異常的患者miR-122水平升高[11]。纖維蛋白原基因的表達受包含肝細胞轉錄因子結合位點的近端啟動子的活性控制，這些近端啟動子包括影響急性期炎癥刺激而影響纖維蛋白原轉錄的蛋白質。替加環素或其代謝產物很有可能是在某些分子途經直接阻斷纖維蛋白原的合成，可能與遺傳易感性有關。替加環素通過比四環素更有效地結合30S核糖體亞基來抑制細菌蛋白質的合成，與多西環素一樣都可以抑制細胞因子TNF-α、IL1β和IL-6，且抑制作用比多西環素更強[12-13]。IL-6通過作用于 FIB基因的STAT3位點，增加纖維蛋白原的表達水平；IL1、IL4、IL10、IL13和TNF-α則抑制纖維蛋白原合成。替加環素及其代謝物可能通過影響細胞因子水平或作用位點，影響FIB基因的表達。

3 小結

替加環素發生的以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙，常發生在給藥后前幾天，通常停藥后凝血指標可以迅速恢復正常。因此，在替加環素的使用中，應嚴格掌握適應證，避免超劑量和長療程使用，特別是伴有肝腎功能不全的重癥患者，用藥過程中應密切監測各項凝血指標。如果發生凝血功能障礙，應立即停藥，若FIB<1.2 g/L，應及時給予冷沉淀或FIB等進行及時的對癥處理[4]。