長期大環內酯類抗生素治療非囊性纖維化支氣管擴張癥療效與風險的系統評價和Meta分析

徐心怡，趙 越，朱春雪，劉 晴，陸沁源，張希龍，黃漢鵬

0 引言

非囊性纖維化性支氣管擴張癥(Non-cystic fibrosis bronchiectasis,NCFB)是一種以氣道永久性損傷為特征的慢性肺病，發病與性別、年齡、種族因素相關[1]。近年來，隨著診斷技術的提高及人口老齡化加劇，NCFB的發病率及死亡率不斷升高，增加了社會經濟負擔[2-4]。

NCFB是各種原因所致的炎癥與細菌感染惡性循環的結果。肺部感染、組織損傷、異物等原因引起易感個體發生強烈的炎癥反應，炎癥反應導致組織損傷、支氣管擴張，從而導致黏液清除障礙，造成持續的慢性感染，最終形成惡性循環[5]。NCFB治療的重點是打破黏液留滯、感染、炎癥和氣道破壞的惡性循環。大環內酯類抗生素因其獨特的抗炎及抗菌作用在治療NCFB中備受關注。大環內酯類抗生素對葡萄球菌、鏈球菌和嗜血桿菌具有抑菌作用，可抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和毒素產生[6]，可通過降低支氣管上皮中性粒細胞堆積、降低白細胞介素-8、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α水平及調控單核細胞和巨噬細胞的募集和激活等多種途徑調節炎性反應[7]。已有多項研究提示，大環內酯類抗生素能有效減少NCFB患者的急性加重頻率[8-11]。然而，關于大環內酯類抗生素合適的藥物類型、最佳療程、最適宜使用的人群等仍不清楚[12]。本篇基于已發表的相關隨機對照試驗，采用Meta分析方法，對大環內酯類抗生素治療NCFB的有效性進行系統評價，并分析不同療程、不同抗生素類型、不同年齡人群及種族對療效的影響。

長期使用大環內酯類抗生素導致的痰菌群分布變化及病原菌耐藥是其應用的風險。已有研究證實，大環內酯類抗生素的使用會增加慢性阻塞性肺疾病患者及支氣管擴張癥患者口咽部耐大環內酯類抗生素病原菌的比例[13-14]，長期使用大環內酯類抗生素可能增加支氣管擴張癥患者痰菌對其他抗生素的耐藥性[15]。本篇對患者痰菌變化及常見病原菌耐藥情況進行分析，以探究長期使用大環內酯類抗生素對NCFB患者痰菌群分布及耐藥的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由2名研究者分別檢索中、英文數據庫中已發表的關于長期大環內酯類抗生素治療NCFB療效與風險的文獻，限制時間為各庫建庫至2019年8月。英文數據庫：PubMed,Embase,Web of Science,Cochrane Library,英文檢索式為：““Macrolides” or “Macrolide*” or “azithromycin” or “erythromycin” or “clarithromycin” or “roxithromycin” or “Troleandomycin” or “spiramycin” or “midecamycin”” and ““non-cystic fibrosis bronchiectasis” or “non-CF bronchiectasis” or “NCFB”” and ““randomized controlled trial” or “RCT””。中文數據庫：中國知網，萬方數據，中國生物醫學網，維普網。中文以“大環內酯類抗生素”、“非囊性纖維化性支氣管擴張癥”為檢索詞，組合檢索。

1.2 納入標準 ①研究對象：由高分辨率CT確診，且臨床狀態穩定的支氣管擴張患者；②干預措施：試驗組為8周及以上大環內酯類抗生素治療，對照組為安慰劑或常規治療(黏液溶解劑、祛痰藥物等)；③研究類型：隨機對照試驗。

1.3 排除標準 ①囊性纖維化支氣管擴張及合并有免疫異常疾病的患者；②非隨機對照試驗、個例報道。

1.4 文獻質量評價 使用Review Manager軟件內的質量評價工具來評估納入研究的隨機序列產生方式、受試者分配方式、盲法實施、對結果評估的盲法、數據報告的完整性以及選擇性報告。由2名研究者獨立進行評估，如有爭議則由第3人評估確定。

1.5 數據提取 2名研究者分別評估所有納入研究并且提取數據。詳細記錄每個納入研究的多種特征，如試驗設計方法、受試者種族、年齡、抗生素類型及治療周期等。提取的結局指標包括急性加重頻率、24 h痰量、炎癥指標、痰常見病原菌數量、痰耐藥菌數量。如有爭議則由第3名評估者評估確定。

1.6 數據分析 所有數據均采用RevMan5.3軟件進行數據分析。計數變量用相對危險度(Risk ratio,RR)為分析統計量，連續變量使用平均差(Mean difference,MD)為分析統計量。各效應量以95%置信區間(Confidence interval,CI)表示。采用I2計算離散度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索 按照檢索策略共獲取209篇文獻，去除重復文獻后剩余91篇。經過對文章標題、摘要初步瀏覽，獲得23篇相關文獻。經過全文瀏覽，本篇最終納入11篇原始文獻，篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入文獻特征 根據納、排標準，本篇共納入11篇原始文獻[16-26]，發表年份自1997年至2014年。其中7項研究為雙盲隨機對照試驗，3項研究為開放標簽的平行對照試驗，還有1項研究為開放標簽的交叉設計試驗并含有1個月洗脫期。原始研究中，3項對象為兒童，其余均為成人。2項研究使用羅紅霉素，6項使用阿奇霉素，2項使用紅霉素，1項使用克拉霉素作為抗生素。療程從8周到24個月不等。納入文獻的主要特征見表1。

表1 納入文獻的主要特征

2.3 納入文獻質量評價 納入的11篇文獻均報告了完整的試驗結果，6篇闡述了隨機序列的產生，7篇為雙盲隨機試驗。質量評估見表2。

表2 對納入文獻的質量控制

2.4 急性加重頻率 共有8篇原始文獻報道了急性加重頻率，研究對象涵蓋不同國家及年齡的人群。對報道了至少發作1次急性加重患者人數研究進行Meta分析，結果提示：長期大環內酯類抗生素治療可降低至少發作1次急性加重患者人數，與對照組比較差異有統計學意義(RR=0.63，95%CI:0.46～0.86，P=0.004，I2=74%)，見圖2。

圖2 長期大環內酯類抗生素治療顯著降低至少發作一次急性加重人數

共3篇文獻報道了人均急性加重數，Meta分析提示：與對照組相比，大環內酯類抗生素治療組人均急性加重數明顯減少，差異有統計學意義(MD=-1.29，95%CI:-1.72～-0.86，P<0.000 01，I2=25%)，見圖3。

圖3 長期大環內酯類抗生素治療顯著降低了人均急性加重次數

由于各研究間異質性較高(I2=74%)，根據治療時間、研究對象的年齡、種族及抗生素種類，對至少發作1次急性加重的患者人數指標進行亞組分析，見表3。

表3 對至少發作1次急性加重人數的亞組分析

根據治療時間，分為小于3個月組，6個月組，12個月及以上組3個亞組。有2項研究的治療時間小于3個月，分析提示小于3個月的大環內酯類抗生素治療組與對照組無顯著差異。6個月亞組(RR=0.46，95%CI:0.34～0.61，P< 0.000 01)和12個月及以上亞組(RR=0.81，95%CI:0.70～0.93，P=0.003) 中，大環內酯類抗生素治療減少至少發作1次急性加重人數，與對照組相比，差異有統計學意義。

對兒童及成人患者進行亞組分析。在8篇報道至少1次急性加重患者人數的文獻中，2篇研究對象為兒童，6篇為成人。對兒童亞組的Meta分析提示：相比較于對照組，大環內酯類抗生素治療沒有顯著降低至少發作1次急性加重人數(RR=0.84，95%CI:0.70～1.01，P=0.06)。對成人組的Meta分析提示：與對照組相比，大環內酯類抗生素組至少發作1次急性加重人數下降(RR=0.61，95%CI:0.51～0.72，P< 0.000 01)。

根據使用紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素抗生素類型不同，對至少發作1次急性加重人數指標進行亞組分析。結果提示：與對照組相比，紅霉素治療未顯著降低至少發作1次急性加重患者人數(RR=0.87，95%CI:0.87～1.11，P=0.27)；阿奇霉素(RR=0.60，95%CI:0.50～0.71，P< 0.000 01)和羅紅霉素(RR=0.59,95%CI:0.36～0.97,P=0.04)降低至少發作1次急性加重患者人數。

在報道至少發作1次急性加重患者人數的文獻中，5項研究的研究對象為亞洲人，3項為高加索人。分析提示,種族對大環內酯類抗生素療效無明顯影響，大環內酯類抗生素治療顯著減少亞洲人或高加索人群至少發作1次急性加重患者人數。

2.5 炎癥指標變化 納入的原始研究中，共有6項研究報道了炎癥指標，涵蓋C反應蛋白、白細胞介素-1α、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等多種炎癥指標。其中2項研究報道大環內酯類抗生素治療可降低炎癥指標表達，其余4項研究認為大環內酯類抗生素組與對照組炎癥指標表達差異無統計學意義。共有5項研究關注中性粒細胞百分數，大多數試驗證實大環內酯類抗生素組中性粒細胞比例較對照組低。由于大多文獻報道的炎癥指標不一，且大多為幾何均數形式，本篇未對炎癥指標進行Meta分析。

2.6 24 h痰量變化 共有6篇文獻報道了患者痰量變化，均報道大環內酯類抗生素治療可顯著降低患者痰量。4項研究提供了具體數據，分析結果顯示，長期大環內酯類抗生素治療顯著降低NCFB患者24 h痰量，與對照組比較差異有統計學意義(MD=-8.10，95%CI:-12.62～-3.58，P=0.000 4)，見圖4。結果提示研究間存在異質性(I2=80%)，異質性可能源于試驗設計差異以及痰量計量差異。

圖4 大環內酯類抗生素長期治療顯著降低24 h痰量

2.7 痰菌種類及數量變化 大環內酯類抗生素未對痰菌種類及數量產生明顯影響。在基線水平，大環內酯類抗生素組與對照組痰菌類型及數量相似，在試驗結束時，兩組的痰菌類型及數量亦沒有明顯差異。試驗結束時，新增病原體及病原體清除率在兩組之間的差異無統計學意義，見表4～表6。

表4 基線時痰菌種類及數量變化

表5 研究結束時痰菌種類及數量變化

表6 研究結束時新增及清除痰菌種類及數量變化

2.8 痰菌耐藥變化 大環內酯類抗生素顯著提高了耐大環內酯類抗生素細菌的比例，見表7。我們對4種常見病原體的耐藥情況進行了分析。試驗組與對照組在基線時菌群耐藥情況無顯著差異，在試驗結束時，流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌對大環內酯類抗生素組耐藥比例高于對照組。

表7 大環內酯類抗生素耐藥性的變化

2.9 發表偏倚分析 在各結局指標中，報道急性加重頻率的研究多于5項，進行發表偏倚評估，漏斗圖兩側不對稱(圖5)，提示可能存在發表偏倚。

圖5 漏斗圖：急性加重頻率(至少發作1次急性加重患者人數)

3 討論

NCFB以慢性咳嗽、咳痰、反復呼吸道感染，以及支氣管擴張為特征。近年來，NCFB因其較高的致死率而受到關注[5]。NCFB的治療以祛痰、鍛煉等對癥支持治療為主，抗生素維持治療一般不被推薦，而大環內酯類抗生素是個例外[27]。已有多項研究證明，長期、低劑量的大環內酯類抗生素治療可減少急性加重次數，減輕炎癥反應[5]。不同于以往已發表的系統評價[2,9-11]，本篇通過全面的亞組分析，從不同的角度對大環內酯類抗生素療效進行了評估，試探究最適宜接受長期大環內酯類抗生素治療的NCFB人群、最適宜療程以及抗生素種類。

急性加重頻率是評估治療支氣管擴張癥療效的最重要指標之一，大多數文獻都報道了急性加重頻率。與已有研究一致，8篇文獻Meta分析結果提示，長期大環內酯類抗生素治療顯著降低了NCFB的急性加重頻率。

根據療程、患者年齡、患者種族、使用抗生素類型的不同，我們進行亞組分析。在納入的文獻中，治療療程從8周到24個月不等。Meta分析結果提示，當療程超過3個月時，大環內酯類抗生素能有效減少NCFB患者急性加重頻率。有相關研究中的Kaplan-Meier生存曲線提示，大環內酯類抗生素組與對照組的人均急性加重次數在試驗中的前3個月無明顯差異，在開始3個月之后開始出現顯著差異[18,20]。以往研究提示，大環內酯類抗生素在治療NCFB中的獨特作用依賴于其慢性免疫調節及抗炎作用[7]，大環內酯類抗生素能持續降低NCFB患者急性加重次數直至24個月[20]。基于目前證據，我們認為，3個月以上的大環內酯類抗生素對NCFB的治療是有效的，其作用是否會隨著時間而減弱仍需要更長時間的臨床試驗來驗證。

根據研究對象年齡分為成人與兒童組，對急性加重次數亞組分析提示，長期大環內酯類抗生素治療可顯著降低成年患者急性加重次數，這與已有研究一致[10-11]。與Wang等[8]的研究不同，本次Meta分析提示大環內酯類抗生素治療并沒有顯著降低兒童NCFB患者的急性加重頻率，這可能與納入文獻具有差異有關，與Wang等[8]的研究不同，我們沒有納入合并免疫缺陷者的原始研究。大環內酯類抗生素對成人與兒童的療效不同可能是由于成人和兒童之間的菌群分布差異造成[28]。與成人相比，兒童呼吸道內很少檢測出銅綠假單胞菌，感染通常為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌的多種細菌混合感染，且兒童的急性加重常由病毒引起[29]。同時考慮到長期使用大環內酯類抗生素帶來的耐藥問題，目前并不常規推薦兒童患者使用大環內酯類抗生素，今后需要更多高質量的隨機對照試驗來評估兒童使用大環內酯類抗生素的風險與益處。

大環內酯類抗生素的活性來自于大環結構，按照大環結構含碳母核的不同，可分為14、15和16元大環內酯類抗生素[30]。在本篇納入的研究中，天然抗生素紅霉素為14元大環內酯類抗生素，半合成抗生素羅紅霉素和阿奇霉素分別為15、16元大環內酯類抗生素。Meta分析結果顯示，羅紅霉素和阿奇霉素能有效降低NCFB的急性發作頻率，而在2項使用紅霉素的研究中[20,25]，紅霉素均未明顯減少至少有1次急性加重患者人數。其中一項研究[25]，陰性結果可能由于紅霉素療程過短及樣本量過小。在另一項研究中[20]，紅霉素雖然未降低患者至少發作1次急性加重的次數，但顯著降低了人均急性加重次數。此外，亦有多項研究證實，長期使用紅霉素治療可降低其他慢性病的急性加重頻率，例如慢性阻塞性肺疾病、慢性細支氣管炎等[31-32]。綜合目前證據，紅霉素對NCFB療效尚存爭議。

種族差異可能影響大環內酯類抗生素對NCFB的療效。亞洲人NCFB的患病率分別是白種人的2.5倍及黑種人的3.9倍[33]，一項對NCFB的回顧性隊列研究提示，與非土著澳大利亞人和新西蘭人相比，土著澳大利亞土和新西蘭NCFB患者的預后都較差[34]，這可能是由于不同種族患者之間病因、環境、社會、教育、醫學等差異造成的。本次Meta分析顯示，不論在高加索人種亞組還是亞洲人組亞組中，大環內酯類抗生素均能有效降低NCFB患者急性加重頻率，種族差異未表現出對大環內酯類抗生素療效的影響。

隨著越來越多的研究肯定了大環內酯類抗生素對慢性呼吸道疾病的療效，近年來大環內酯類抗生素應用廣泛，然而長期使用抗生素導致呼吸道菌群分布改變及耐藥菌增多是其應用的風險。流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌是支氣管擴張中最常見的病原體[37]。本篇對常見痰菌構成及數量進行了Meta分析，結果顯示，基線水平及治療后，大環內酯類抗生素組和對照組的常見病原菌數量均無顯著差異，治療后大環內酯類抗生素組和對照組的新增病原菌數和病原菌清除率亦沒有明顯差別。

本次Meta分析提示，長期使用大環內酯類抗生素可導致廣泛耐藥，這與已有研究一致。Choo等[38]檢測了84例NCFB患者口咽部細菌耐藥基因的表達，發現大環內酯類抗生素維持治療提高了患者口咽部細菌可傳播抗生素抗性基因的表達，這提示大環內酯類抗生素使得口咽部細菌成為耐藥細菌的潛在儲藏庫。Malhotra-Kumar等[39]報道，阿奇霉素和克拉霉素均會提高健康受試者口咽部耐大環內酯類抗生素細菌的比例。盡管大環內酯類藥物普遍提高致病菌耐藥性，但有研究提示，持續用大環內酯類藥物治療，可使加重頻率持續下降長達24個月[19-20]。

4 結論

目前證據提示，3個月及以上的大環內酯類抗生素治療可有效降低成年非囊性纖維化支氣管擴張癥患者的急性加重頻率。療程小于3個月的大環內酯類抗生素治療及大環內酯類抗生素在兒童患者中的應用尚有爭議。大環內酯類抗生素的類型及患者種族未表現出對療效的影響。大環內酯類抗生素治療對痰菌種類及數量沒有明顯影響，但顯著提高了耐藥菌比例。未來的新藥研發需要格外關注耐藥問題。