腎移植術后咪唑立賓療效和不良反應與其濃度、劑量和用藥時長的相關性研究

陳 晨，岳慧杰，黃曉暉，李 雪，謝軻楠，倪雪峰，陳勁松*

0 引言

咪唑立賓(Mizoribine，MZR)是一種從霉菌的培養液中分離得到的咪唑核苷酸類抗代謝藥，屬于免疫抑制劑。主要通過競爭性地抑制嘌呤合成系統中的次黃嘌呤核苷酸至鳥苷酸途徑，特異性地抑制淋巴細胞的增殖與分化，從而達到預防和抑制排斥反應的目的。咪唑立賓主要用于預防腎移植術后的排斥反應，也可用于狼瘡性腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、類風濕關節炎等自身免疫性疾病[1-3]。由于咪唑立賓胃腸道不適、白細胞降低、感染等不良反應的發生率較低，通常將其作為霉酚酸類藥物的替代藥。咪唑立賓的治療窗窄，藥代動力學個體差異大[4]，臨床發現腎移植患者使用咪唑立賓后，會出現不同程度的尿酸升高、急慢性排斥反應等，而這些不良反應的發生和臨床療效與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量和用藥時長之間相關性的研究甚少[5]。尿酸升高和排斥反應均是導致患者移植腎失功的重要危險因素，因此，本研究回顧性收集了我院近4年的腎移植術后患者使用咪唑立賓抗排斥治療的臨床數據，探討咪唑立賓的安全性和臨床療效，以期為臨床安全合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月至2019年11月期間就診于我院腎移植中心的患者，篩選出腎移植術后因腹瀉、感染或白細胞降低等原因切換使用咪唑立賓的患者，并按照以下入排標準納入患者。納入標準：①切換后采用激素+鈣調磷酸酶抑制劑+咪唑立賓的免疫抑制方案；②咪唑立賓切換前肝功能在正常范圍內，腎功能處于穩定狀態；③咪唑立賓連續服用1周以上，血藥濃度達穩態。排除標準：①嚴重肝腎功能不全、嚴重感染患者；②未規律服用咪唑立賓者，包括反復停用或調整劑量；③血藥濃度測定結果或肝腎功能、血常規指標收集不全者。

1.2 移植腎病理檢查 所有發生排斥反應的患者均進行腎移植活檢并按照Banff方案進行診斷[6]。

1.3 觀察指標 記錄咪唑立賓的初始用藥時間、用藥原因、用法用量、血藥濃度，咪唑立賓不同時間點(用藥前，用藥后1個月、3個月、6個月、9個月和12個月)的血常規、轉氨酶、血尿酸、尿素氮、血肌酐和腎小球濾過率，觀察急慢性排斥反應和血尿酸升高等不良事件的發生情況。

2 結果

2.1 研究對象的人口統計學特征 共收集到使用咪唑立賓的腎移植患者114例，34例(29.82%)患者符合入排標準，男18例，女16例，均為漢族、首次腎移植。入組患者的基本信息見表1。

表1 患者基本情況

2.2 咪唑立賓的初始用藥原因 使用咪唑立賓的患者中，除腎移植術后常規使用抗排斥治療外，64.71%的患者因無法耐受霉酚酸類藥物的不良反應而切換使用咪唑立賓，包括腹瀉、感染、白細胞降低、淋巴細胞降低和貧血。此外，29.41%的患者因BK病毒或帶狀皰疹病毒感染切換使用咪唑立賓。結果見表2。

表2 咪唑立賓的用藥原因

2.4 咪唑立賓血藥濃度與體重劑量、血尿酸、血肌酐、腎小球濾過率的關系 34例患者服用咪唑立賓日劑量情況如下：100 mg 4例、150 mg 9例、200 mg 19例、300 mg 1例、400 mg 1例。患者使用咪唑立賓后共監測血藥濃度41次，濃度大于3 μg/ml的有7次，其余均為0.1～3 μg/ml。根據咪唑立賓血藥濃度(CMZR)[7-10]，將患者分為正常濃度組(0.1 μg/ml

表3 患者用藥前后肝、腎功能和血常規變化

表4 患者咪唑立賓血藥濃度與體重劑量、腎功能指標的變化

2.5 咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時長與排斥反應的相關性 患者使用咪唑立賓后2例發生急性排斥反應，2例發生慢性排斥反應，排斥反應的發生率為11.76%，結果見表5。應用Spearman檢驗分析患者使用咪唑立賓后是否發生排斥反應與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時長的相關性。見表6。結果顯示，是否發生排斥反應與用藥時長相關，而與咪唑立賓血藥濃度、體重劑量無明顯相關性。

表5 患者發生排斥反應的一般情況

表6 咪唑立賓血藥濃度、體重劑量、用藥時長與排斥反應的相關性

3 討論

咪唑立賓在臨床上最早是用來預防和抑制腎移植排斥反應的，已有研究顯示，咪唑立賓與鈣調磷酸酶抑制劑、激素聯合使用時具有協同作用，能增加免疫抑制效果，可以廣泛應用于腎移植術后的抗排斥治療[11]。有學者對腎移植術后分別接受激素、鈣調磷酸酶抑制劑和咪唑立賓或嗎替麥考酚酯的患者進行了隨訪和分析，結果發現，兩組在腎臟存活率和排斥反應發生率方面的差異無統計學意義，咪唑立賓組的胃腸道不良反應發生率顯著低于嗎替麥考酚酯組，而咪唑立賓組的血尿酸水平顯著高于嗎替麥考酚酯組，但基本可通過降尿酸藥物控制，說明咪唑立賓不良反應較輕、臨床療效較好[12]。另一篇Meta分析也證明了腎移植術后應用咪唑立賓預防排斥反應的療效與其他免疫抑制劑相似，且安全性較好[13]。咪唑立賓不經肝臟和腎臟代謝，主要以原形通過尿液排泄，不會增加肝臟和腎臟的負擔，不良反應較輕，血尿酸升高是其主要不良反應。由于咪唑立賓治療窗窄，個體差異大，學者們提出有必要對其進行血藥濃度監測，以便更好地預測腎移植術后患者發生血尿酸升高和排斥反應的風險[7]。尹航等[14]發現，咪唑立賓血藥濃度受腎功能影響，隨腎功能的降低而升高，從而推測其不良反應的發生可能與血藥濃度有關。本研究也發現患者切換使用咪唑立賓后血尿酸水平明顯升高，且與其血藥濃度顯著相關，濃度越高越容易發生血尿酸升高，同時血藥濃度過高(≥3 μg/ml)也能使血肌酐水平明顯升高，而咪唑立賓的劑量與患者血尿酸、血肌酐水平無明顯相關性，因此，提示我們應該通過監測咪唑立賓的藥物濃度來減少其不良反應；另外與其他免疫抑制劑相比，在患者切換咪唑立賓后還能夠使血紅蛋白升高，改善貧血。

34例患者排斥反應的發生率為11.76%，與其他方案相比，使用咪唑立賓后的排斥反應發生率并未增加[12,15]，與其他免疫抑制劑相當，說明本研究中患者使用咪唑立賓的劑量和濃度范圍是有效的，同時，我們的研究結果還顯示，排斥反應的發生只與用藥時長相關，用藥時長越長發生排斥反應的風險越大，而與咪唑立賓血藥濃度、劑量無明顯相關性，這可能與我們納入的患者血藥濃度監測次數少、用藥劑量過于集中、低劑量和高劑量病例數較少有關。

由此可見，咪唑立賓是一種安全有效的免疫抑制劑，可用咪唑立賓血藥濃度來預測其發生血尿酸和血肌酐升高等不良反應的風險，建議將咪唑立賓血藥濃度控制在3 μg/ml以下，既能將排斥反應的發生率控制在正常范圍內，又能進一步減少咪唑立賓的藥物不良反應。但由于本次研究納入的病例較少，因此，咪唑立賓療效和不良反應與其血藥濃度、體重劑量的具體量效關系還有待大樣本進一步研究和驗證。