狼瘡腎炎診治新進展

周 華，張婭妮，覃嘉寧，欒軍軍

1 狼瘡腎炎概況

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)在世界范圍內年發病率為1/10萬～8.7/10萬[1]，我國為30.1/10萬～70.4/10萬。40%～60%的SLE患者起病即有狼瘡腎炎(Lupus nephritis,LN)，我國近半數 SLE患者并發LN，高于白種人，是我國最常見的繼發性免疫腎小球疾病[2]。LN復發率高達33%～40%，是終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESKD)的常見病因之一，也是導致SLE患者死亡的重要原因。全球LN發展為ESKD的比例為10%～30%，其中IV型LN發展為ESKD的比例高達40%～50%[1]。LN的基因易感性與環境高危因素共同啟動了疾病的發生、發展，這些因素的持續存在進一步加速LN進展為ESKD。LN的啟動因素是循環或原位免疫復合物沉積在腎小球導致腎小球損傷，表現系膜區、內皮下、上皮下電子致密物形成。免疫沉積物與細胞因子導致血管內皮失功,形成新月體。另一方面，小管間質缺氧與細胞損傷導致小管間質纖維化，從而導致ESKD[3]。

隨著對機制研究的深入，LN的診治也取得新進展。繼2012年美國改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)與歐洲抗風濕病聯盟/歐洲腎臟病學會-透析移植學會(EULAR/ERA-EDTA)發布指南[4-5]，2019年2月，KDIGO對其2012版指南發布了一些結論性修訂[6]，目前意見征集結束，更新版尚未發布；11月，中國狼瘡腎炎診斷和治療指南編寫組在借鑒國內外現有的LN指南基礎上制定了新版指南[2]。2020年3月，EULAR/ERA-EDTA更新了完整的歐洲指南[7]。三大指南是基于大量前瞻性臨床研究證據整理而成，對于LN的診斷、規范化治療以及改善患者預后具有重要意義。因此，我們對三大指南的核心內容及LN診治新進展進行了簡要綜述。

2 狼瘡腎炎臨床診斷與病理分型的更新

2.1 臨床診斷更新 LN的診斷目前仍需要先確診SLE。SLE的傳統臨床診斷是滿足11條診斷標準中的4條，EULAR/ACR更新了SLE的診斷標準：以抗核抗體(Anti-nuclear antibody,ANA)陽性為診斷入口，9區中累計評分≥10分即可診斷SLE；免疫指標中增加了抗心磷脂抗體(Anticardiolipin antibodies,ACA)、抗β2-GP1抗體和狼瘡抗凝物，同時增加了補體C3、C4、抗sm抗體和抗雙鏈DNA抗體的權重，特別強調了腎臟病變的權重。更新后的SLE診斷標準敏感性高達96.1%，特異性高達93.4%[8]。需要注意的是，根據新版診斷標準，確切的ANA陽性，加上典型的LN III型或IV型改變，即可診斷SLE，充分體現了腎活檢在SLE中的重要性。

KDIGO、EULAR/ERA-EDTA和中國狼瘡腎炎三大指南均強調，LN需腎活檢確診，以明確病理分型，而活檢時機為尿蛋白定量>0.5 g/d或無法用其他原因解釋的估計腎小球濾過率(eGFR)降低。

2.2 病理分型更新 LN的病理分型一直延用2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會(ISN/RPS)制定的分型標準。由于該版病理分型對急性和慢性病變未進行量化，且缺乏腎小管間質損傷的界定值，所以2018年ISN/RPS對LN病理分型進行了細化與量化，兩版病理分型比較見表1。2018版LN病理分型新增“系膜細胞增多”、“新月體”和“球囊黏連”等概念解釋，取消了 III/IV型LN非量化的活動病變A與慢性化C分類及IV型LN的節段(S)與全球(G)亞組分型，并對腎小球損傷程度進一步細致量化。采取了美國國立衛生院(NIH)評分標準，即活動指數(AI)最高24分，慢性化指數(CI)最高12分。V型LN病理分型同前，VI型方案未定，未來可能去除VI型或用一個界定值納入慢性化IV型[9]。

表1 ISN/RPS狼瘡腎炎病理分型2003版與2018版對比

關于AI與CI的評分是根據1984年NIH制定的標準[10]，AI評分包括6項：毛細血管內細胞增多、中性粒細胞浸潤和/或核碎裂、纖維素樣壞死、內皮下沉積(包括透明血栓)、細胞性和/或細胞纖維性新月體與間質炎癥細胞浸潤。每種病變按4分位量化為0～3分，纖維素樣壞死與細胞性和/或細胞纖維性新月體，評分乘以2，AI總分24。CI評分包括4項：腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和腎間質纖維化，每項各占0～3分，總分12分。

同時，2018版LN病理分型給出腎小球特征性改變的直觀描述：I型免疫復合物(Immune complex,IC)主要沉積在系膜區；II型IC沉積在系膜區，單個系膜區系膜細胞≥4個；III/IV型IC沉積在內皮下與系膜區，進一步區分毛細血管管腔內白細胞增多與不增多；III/IV+V型，IC同時大量沉積在內皮下、系膜區與上皮下；V型IC沉積在上皮下，與特發性膜性腎病相比，也有少量IC沉積在系膜區。

2.3 特殊病理診斷 我國在ISN/RPS病理分型基礎上提出“狼瘡足細胞病”(Lupus podocytopathy)和“狼瘡血栓性微血管病”(Lupus TMA)2個特殊病理診斷。狼瘡足細胞病診斷標準為：滿足SLE診斷，臨床表現符合腎病綜合征，光鏡下輕度系膜細胞增生，免疫熒光下血管袢無免疫沉積，足突融合≥70%，可伴系膜區電子致密物沉積而無內皮下或上皮側電子致密物沉積[11-12]。狼瘡足細胞病可以出現在LN任一病理類型中，但最多見于II型LN[12]。SLE導致TMA引起的腎臟損傷成為狼瘡TMA。當血清ACA、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物、解聚蛋白樣金屬蛋白酶13(ADAMTS13)活性增高，病理表現為入球小動脈“微血栓”形成，或間質小動脈內皮呈“蔥皮樣”改變，可診斷狼瘡TMA[13-14]。TMA與LN并存時，患者腎臟損傷嚴重，且遠期預后不佳[15]。

3 狼瘡腎炎治療的三大指南比較

LN是終身復發的自身免疫性疾病，對治療反應的評估應貫穿整個疾病管理過程，以評估療效、及時發現治療抵抗并調整治療方案。治療反應分為完全緩解(Complete remission,CR)、部分緩解(Partial remission,PR)和未緩解(No remission,NR)。其中，我國對CR定義為蛋白尿<0.5 g/d，血清肌酐(Scr)正常或升高不超過基礎值的10%；EULAR定義為治療12個月后，蛋白尿<0.5～0.7 g/d或接近正常的eGFR，當前的臨床試驗多采取該標準。PR為尿蛋白較基線下降大于50%且尿蛋白定量<3.0 g/d。NR是指誘導緩解治療6個月后未達PR、無反應甚至病情加重。復發指疾病活動性指數增加并需要調整藥物的劑量或種類的疾病狀態。

2012年KDIGO指南[16]指出，LN的治療需要根據LN病理分型決定，并建議所有型全程應用羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)預防復發。對于II型LN，如果蛋白尿小于1 g/d,治療腎外癥狀；如果大于3 g/d,加用激素或激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑(Calcineur inhibitors,CNIs)誘導緩解。對于III/IV±V型誘導緩解方案是激素聯合免疫抑制劑，激素1 mg/(kg·d)，聯合環磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)0.5～1 g或霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF) 3 g/d治療6個月，如果3個月時加重，需換方案或重復腎活檢。維持期MMF可減為1～2 g/d或者硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)1.5～2.5 mg/(kg·d),強的松小于10 mg/d，至少維持1年。對于V型LN，非腎病綜合征蛋白尿可用腎素-血管緊張素受體抑制劑(RAASi)降尿蛋白,達到腎病綜合征蛋白尿時，用激素聯合CYC或CNIs或MMF誘導緩解，維持期使用激素10 mg/d聯合最小有效劑量的他克莫司(Tacrolimus,Tac)或環孢素A(Cyclosporin A,CsA)。VI型LN，無腎外癥狀按CKD治療。

2019年KDIGO指南修訂版[6]繼續強調全程HCQ，以減少SLE發展為LN，提高LN治療的完全緩解率，及減少ESKD發生率。維持期激素量下調至小于5 mg/d，而不再是10 mg/d；同時，維持治療時間由1年延長至3年。維持治療結束后，指南強調需密切注意LN復發。目前對維持治療的療程缺少有力的臨床證據，且臨床常見病理表現與臨床表現不同步。一項隨訪近10年的前瞻性臨床研究納入76例LN患者，按方案進行3～5次腎活檢：分別在診斷時、誘導治療6～12月時、維持治療3年時、維持治療5年和維持治療近10年時分別行腎活檢[1]。研究結果表明，按此方案進行治療的患者中，LN復發率僅為1.5次/年，遠小于既往報道[18]。因此，Rovin建議結合臨床指標和腎臟病理來決定維持期免疫抑制的使用與停用，可以降低免疫抑制劑累積量，并且可減少LN復發率[17]。然而按方案腎活檢執行難度很大，因此，發現能反映病理分型的新型標志物具有重要的臨床意義。

我國2019年LN指南治療方案中除了6分型治療建議，還提出狼瘡足細胞病與狼瘡TMA的治療方案，再次強調了多靶點治療以及V型中雷公藤的有效性。2019年EULAR指南對III/IV±V都提到誘導緩解方案采用激素0.5～2.5 g甲強龍沖擊治療，然后激素20～30 mg/d序貫口服，6個月后減至7.5 mg/d，以MMF或AZA維持治療。單純V型LN則用甲強龍0.5～2.5 g靜脈沖擊，20 mg/d續貫口服，3個月減為5 mg/d及最小有效劑量CNIs維持。

對于II型LN，三大指南都推薦，蛋白尿>1.0 g/d時，HCQ、ARB、半量激素及維持量AZA或MMF方案治療;對于最常見的III/IV±V型LN，三大指南治療方案非常相似，誘導緩解均采用激素+免疫抑制劑。三大指南中對增生性狼瘡腎炎的治療推薦總結見表2。我國推薦甲強龍500～750 mg/d,沖擊3 d，必要時重復，可累計3～4.5 g；EULAR用量0.5～2.5 g，然后序貫口服半量激素，3～6個月減至維持量。強的松維持劑量我國推薦7.5 mg,歐美推薦5 mg；免疫抑制劑還是以CYC與MMF為一線方案，但我國強調了多靶點治療的應用。單純V型LN的治療比III/IV±V型的激素與免疫抑制劑用量小，緩解后維持同III/IV型。

表2 三大指南中對增生型狼瘡腎炎的治療推薦

納入指南的5種基礎治療藥物：①HCQ如無禁忌需全程應用，我國和EULAR指南推薦劑量為5 mg/(kg·d)；②如蛋白尿>0.5 g/d,三大指南都推薦腎素-血管緊張素受體抑制劑(RAASi)，目標血壓<130/80 mmHg；③我國和EULAR指南推薦維生素D3或鈣劑的常規服用；④如10年內心血管疾病風險(ASCVD)評分高，推薦給予他汀類藥物；⑤如存在抗磷脂綜合征，推薦抗凝或抗板治療。

4 特殊型狼瘡腎炎治療的三大指南比較

4.1 妊娠LN的管理 LN患者妊娠時出現不良事件的風險增加，且多種LN治療藥物是妊娠期禁用。目前三大指南對妊娠LN的管理有如下建議：①什么時候妊娠？LN完全緩解，停用致畸治療藥物6個月以上；②哪些藥不能用？RAASi、MMF、來氟米特(LFM)、CYC、甲氨蝶呤(MTX)與生物制劑；③哪些藥能用？激素、HCQ、AZA、CNIs、小劑量阿司匹林；④什么時候終止妊娠？蛋白尿、血肌酐、血壓增高或并先兆子癇時考慮終止妊娠。

4.2 狼瘡TMA的管理 目前，狼瘡TMA的治療缺少大樣本、前瞻性臨床研究證據。目前推薦強化治療，在基礎RAASi和HCQ基礎上，采用激素沖擊、CYC沖擊、血漿置換、抗凝等。三大指南中狼瘡腎炎TMA的治療策略有所不同。KDIGO建議，血漿置換用于血栓性血小板減少性紫癜(Thrombolic thrombocytopenic purpura,TTP)、難治性APS；抗補體療法用于惡性APS(Antiphospholipid syndrome,APS)、TTP、補體介導的TMA、移植腎TMA；只要APS存在，抗凝為必需；雷帕霉素靶向治療有待大樣本驗證。中國指南建議，若腎功能進行性減退，需腎臟替代治療；采用大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊和免疫抑制治療：甲強龍0.5～0.75 g/d,靜脈沖擊3 d，如新月體>50%,重復1次，累計3～4.5 g；靜脈CYC為首選誘導方案，后續換成MMF、多靶點或AZA；3個月不能脫離腎臟替代治療(RRT)，激素維持，停免疫抑制劑減少不良反應；應聯合血漿置換或雙重血漿置換(DFPP)治療；血清抗磷脂抗體(aPL)陽性，或伴有APS者，應使用抗凝劑和HCQ。EULAR指南建議，APS除使用HCQ外，需聯合抗血小板藥或抗凝藥；RAASi可能會減慢疾病進展。

4.3 其他特殊型狼瘡的管理 LN足細胞病對復發與難治LN強調重復腎活檢的必要性，重復原有效方案如無效，則應換方案，如多靶點治療、利妥昔單抗(RTX)、靜脈丙種球蛋白(IVIG)與血漿置換。中國指南獨有的特殊類型LN—重型LN，定義為LN活動期常合并其他器官損傷，嚴重者可能危及生命，如狼瘡腦病、狼瘡性心肌炎、狼瘡性腸炎和狼瘡危象等，在治療上需要優先處理。如果單獨的免疫抑制劑無效，需轉為多靶點或RTX治療，或干細胞療法；多靶點無效，只能轉為RTX或干細胞療法[2]。LN足細胞病，根據病理采用激素單藥誘導或激素聯合免疫抑制劑；獲得緩解后，繼續激素聯合免疫抑制劑維持；對于反復復發病例，聯合CD20單克隆抗體RTX治療。

5 新型生物制劑治療狼瘡腎炎的進展

由于大劑量激素及免疫抑制劑不良反應明顯，還有目前指南推薦的治療方案對部分LN患者療效欠佳，所以臨床需要新的治療藥物。2019 EULAR指南推薦貝利木單抗(Belimumab)作為激素與免疫抑制劑的補充方案[18]，證據級別 2a/C，依據是來自之前觀察性研究和隨機對照研究(RCT)的事后分析數據[19-20]及BLISS-LN臨床研究的初始結果，完整研究結果隨后發表于新英格蘭雜志[21]。這是一項關于貝利木單抗腎臟獲益的大型III期臨床研究，共納入了21國家107個中心的448例活動LN 患者，兩組患者在標準治療基礎上分別予以靜脈貝利木單抗和安慰劑對照，隨訪2年，以腎臟事件為主要及次要終點：主要終點為對治療反應有效性的綜合評分，包括蛋白尿、尿沉渣與eGFR；次要終點是完全緩解，即蛋白尿/肌酐比<0.5,eGFR較前下降<10%。研究表明，在基礎治療上加用貝利木單抗，增加了綜合反應的有效性與完全緩解率，并且降低了腎臟相關不良事件的發生與死亡率。除了貝利木單抗，還有其他新型靶向治療藥物尚在臨床藥物試驗中，包括新型CD20單克隆抗體奧比妥珠單抗(NOBILITY試驗)[22]，B細胞活化因子的單抗即貝利木單抗聯合CD20 單抗(ITN-CALIBRATE試驗)[23]；干擾素-α受體阻斷劑anifrolumab[24]，CD40及配體的單抗CFZ533X2202，酪氨酸激酶2抑制劑BMS-986165 (NCT03920267)，和蛋白酶體抑制劑KZR-616(NCT03393013)等，都處于臨床II期或III期研究中，有望成為新的治療方案。

6 總結

隨著越來越多的基礎和臨床研究取得突破性進展，我們對LN疾病特征和臨床診治的認識也在加深，更新后的三大指南則為臨床醫生提供了LN的循證治療方案。腎臟病理改變在SLE的診斷中權重系數明顯提高，所有LN如無腎活檢禁忌均需腎活檢病理分型后按照病理分型及腎外癥狀制定誘導緩解與維持方案，對于誘導治療不緩解或加重、復發LN需重復腎活檢。新版指南推薦減少激素的累積用量及維持劑量、延長維持時間，來減少復發和ESKD發生率。同時，臨床醫生還應高度警惕LN足細胞病和狼瘡腎炎的TMA，掌握疾病特點，明確診治流程。對于指南推薦治療效果不佳的病例,可嘗試新型生物制劑，并積極總結臨床經驗，為將來指南的更新提供新依據。