青年急性腦梗死患者血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平變化及其與預后的關系

韓增燦

【摘要】 目的：探討青年急性腦梗死患者的血清中Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平變化情況，分析它們與青年急性腦梗死患者的病情及近期預后情況的關系。方法：收集本院于2018年4月-2020年4月收治的68例青年急性腦梗死患者為試驗組，另選取同期來院體檢的無急性腦梗死的68名健康者作為對照組。分析兩組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平。分析試驗組患者血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40的水平變化與斑塊性質（不穩定斑塊、穩定斑塊和無斑塊）、神經功能損傷的程度、腦梗死灶的體積（大梗死病灶、中梗死病灶、小梗死病灶）以及近期預后（好轉、未好轉）的關系。結果：試驗組患者血清Hcy、CRP、YKL-40水平及VEGF水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。不穩定斑塊組、穩定斑塊組和無斑塊組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;不穩定斑塊組、穩定斑塊組患者血清Hcy、CRP和YKL-40水平均高于無斑塊組，且不穩定斑塊組上述指標均高于穩定斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平隨著神經功能受損嚴重程度增加而升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平隨著梗死灶體積增加而升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。好轉組血清Hcy、CRP和YKL-40水平均明顯低于未好轉組，而VEGF高于未好轉組（P<0.05）。Hcy、CRP和YKL-40為近期預后的危險因素，VEGF為近期預后的保護因素（P<0.05）。結論：青年急性腦梗死患者血清Hcy、CRP、VEGF以及YKL-40水平可以作為評價急性腦梗死患者的病情和近期預后的指標。

【關鍵詞】 急性腦梗死 同型半胱氨酸 C反應蛋白 血管內皮生長因子 甲殼質酶蛋白 預后

Changes of Serum Levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 in Young Patients with Acute Cerebral Infarction and Their Relationship with Prognosis/HAN Zengcan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 0-072

[Abstract] Objective： To investigate the changes of serum levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 in young patients with acute cerebral infarction， and to analyze the relationship between them and the condition and short-term prognosis of young patients with acute cerebral infarction. Method： A total of 68 young patients with acute cerebral infarction admitted to our hospital from April 2018 to April 2020 were selected as the experimental group， and 68 healthy subjects without acute cerebral infarction who were admitted to our hospital for physical examination during the same period were selected as the control group. The serum levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 of two groups were analyzed. The relationship between the changes of serum Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 levels and the nature of plaque （unstable plaque， stable plaque and non plaque）， the degree of neurological impairment， the volume of cerebral infarction （large infarction， medium infarction， small infarction） and the short-term prognosis （improved or non-improved） were analyzed. Result： The serum levels of Hcy， CRP， YKL-40 and VEGF in experimental group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 in unstable plaque group， stable plaque group and non-plaque group were compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum Hcy， CRP and YKL-40 levels in the unstable plaque group and the stable plaque group were higher than those in the non-plaque group， and the above indexes in the unstable plaque group were higher than those in the stable plaque group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 increased with the severity of neurological impairment， the differences were statistically significant （P<0.05）. Serum levels of Hcy， VEGF， CRP and YKL-40 increased with the increase of infarct volume， the differences were statistically significant （P<0.05）. The serum levels of Hcy， CRP and YKL-40 in improved group were significantly lower than those in non-improved group， while VEGF was higher than that of non-improved group （P<0.05）. Hcy， CRP and YKL-40 were risk factors for short-term prognosis， while VEGF was a protective factor for short-term prognosis （P<0.05）. Conclusion： Serum levels of Hcy， CRP， VEGF and YKL-40 in young patients with acute cerebral infarction can be used as indicators to evaluate the severity and short-term prognosis of patients with acute cerebral infarction.

[Key words] Acute cerebral infarction Homocysteine C-reactive protein Vascular endothelial growth factor Chitinase protein Prognosis

First-authors address： Juancheng County Peoples Hospital， Juancheng 274600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.017

腦梗死即缺血性腦卒中，是腦血管疾病中的常見病和高發病[1]。具有發病率、致殘率、致死率以及復發率高等特點[2]。通過近年來的臨床研究發現，我國急性腦梗死的發病率逐年攀升，且呈現年輕化的趨勢[3]。這不僅威脅人民的壽命和健康，更是為家庭和社會帶來了嚴重的精神和經濟負擔。目前比較公認的腦梗死病機是動脈粥樣硬化斑塊的形成[4]。當然，眾多研究也表明除去脂質代謝的異常外，炎癥因子的出現也對斑塊的形成和進展有重要意義[5]。血清同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）參與多種疾病發病過程，更被認為是腦梗死發病的獨立危險因素之一[6]。C反應蛋白（C-reactive protein， CRP）是由肝細胞合成的急性時相反應蛋白，被認為是一種重要的急性炎癥的血清標志物[7]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是最有利于血管增生、提高血管壁通透性的因子之一，與腦梗死后的血管新生密切相關[8]。甲殼質酶蛋白（YKL）-40是近來發現的重要的急性炎性因子之一，與動脈粥樣硬化斑塊的穩定性以及患者的病情進展及預后相關[9]。

目前，國內在急性腦梗死的預防、治療和出院后的康復和治療指導等方面有巨大的進步。但對機制的進一步研究以及更好的臨床診治指標的探究仍待解決。目前，臨床上對動脈斑塊的檢測主要是通過超聲檢測其大小和穩定性，其敏感度和特異度受設備先進性，操作人員技術水平等因素影響[10]。探索高效判斷斑塊大小及穩定性的血清學指標對臨床有深遠的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院于2018年4月-2020年4月收治的68例青年急性腦梗死患者為試驗組，另選取同期來院體檢的無急性腦梗死的68名健康者作為對照組。試驗組納入標準：（1）年齡<45歲，首次發作，且經頭顱CT和/或MRI確診;（2）發病后48 h內入院，且入院前1個月內無抗凝等相關藥物治療史;（3）臨床資料齊全。對照組納入標準：（1）各項檢測資料全面，且經頭顱CT和/或MRI確定無腦血管疾病者;（2）年齡、性別等其他一般資料與梗死組無統計學差異。排除標準：（1）有其他系統嚴重疾病或惡性腫瘤者;（2）因其他原因如血管畸形、藥物等導致的出血性腦血管疾病者。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 均采用的酶聯免疫吸附試驗檢測受試者血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平;根據頸動脈彩超檢查確定試驗組患者斑塊性質，并分為不穩定斑塊組23例、穩定斑塊組37例和無斑塊組8例;根據Pullicinol公式計算患者腦梗死灶的體積[11]，將患者分為大梗死灶組12例（>10 cm3）、中梗死灶組（5～10 cm3）35例、小梗死灶組（<5 cm3）

21例;采用NIHSS評分評定神經功能損傷程度和近期預后[12]，神經功能損傷程度分為輕度組（<6分）29例、中度組（6～13分）30例、重度組（≥14分）9例;根據預后情況分為好轉、未好轉，入院14 d后評分下降18%～100%為好轉組（n=54例，評分下降≤17%或上升或死亡為未好轉組（n=14）。

1.3 觀察指標 比較試驗組與對照組的Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平;比較試驗組中不同斑塊性質、神經功能損傷的程度、腦梗死灶情況以及近期預后患者的Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男50例，女18例;年齡25～45歲，平均（38.76±5.26）歲。對照組男52例，女16例;年齡25～45歲，平均（38.92±4.71）歲。兩組性別比例及平均年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 試驗組和對照組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較 試驗組患者血清Hcy、CRP、YKL-40及VEGF水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 不穩定斑塊組、穩定斑塊組和無斑塊組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較 不穩定斑塊組、穩定斑塊組和無斑塊組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;不穩定斑塊組、穩定斑塊組患者血清Hcy、CRP和YKL-40水平均高于無斑塊組，且不穩定斑塊組上述指標均高于穩定斑塊組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 輕、中、重度組Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較 血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平隨著神經功能受損嚴重程度增加而升高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 小、中、大梗死灶組的血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較 血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平隨著梗死灶體積增加而升高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.6 好轉組和未好轉組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40水平比較 好轉組血清Hcy、CRP和YKL-40水平均明顯低于未好轉組，而VEGF高于未好轉組（P<0.05），見表5。

2.7 試驗組血清Hcy、VEGF、CRP和YKL-40與預后的關系 Hcy、CRP和YKL-40為近期預后的危險因素，VEGF為近期預后的保護因素（P<0.05），見表6。

3 討論

急性腦梗死是指因腦的局部血液循環障礙引發的腦實質缺氧、缺血性壞死，多伴有部分神經功能破壞，嚴重者可直接導致患者死亡，在中老年人群中發病率較高[13]。但隨著現代社會環境的變化，該病的發生率呈現年輕化趨勢。目前，急性腦梗死的根本病因病機并不完全清楚，一般認為與多因素有關，尤其是與動脈粥樣硬化及炎癥關系密切[14-15]。

同型半胱氨酸（Hcy）為血清中的含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸的重要中間代謝產物，主要以二硫化物的形式與血漿蛋白結合或者自身的二聚體的形式存在[16]。近年來，隨著對其機制的深入研究發現，Hcy可能通過參與細胞凋亡、內質網應激反應或膠原纖維形成等過程促進血管平滑肌細胞的分裂增生、老化及泡沫纖維化進程，加速動脈粥樣硬化進程[17-18];通過氧化自由基、抑制前列環素以及增加血管內皮素-1等方式影響機體的抗氧化功能，直接損傷血管內皮細胞或降低內皮細胞生理功能[19-20];同時還可提高凝血因子活性，召集血小板黏附及聚集等提高血栓形成概率，被認為是腦梗死發生的獨立危險因素之一[21]。本研究結果表明，與對照組相比，急性腦梗死患者Hcy水平較高，且差異顯著，而且隨著斑塊的進展或體積增加，Hcy水平呈顯著升高趨勢，為近期預后不良的危險因素，表明血清Hcy水平對病情病變程度及預后評估具有重要檢測價值。

C反應蛋白（CRP）是炎癥進程由活化的巨噬細胞分泌的細胞因子刺激肝細胞后，由肝細胞分泌并可釋放到血漿中的一種時項蛋白[22]。可直接誘導內皮細胞凋亡或過度激活補體系統加速血管壁炎性損傷進程，進而直接或間接地加快動脈粥樣硬化進程，亦可增加動脈粥樣斑塊的不穩定性進而破潰或脫落[23-24];同時，它還可以通過破壞機體血液凝固和纖溶系統的動態平衡誘發腦血管疾病[25]。急性腦梗死發生多與動脈粥樣硬化的阻塞程度和斑塊的不穩定有關。本研究中也發現不穩定斑塊患者的CRP水平高于穩定斑塊者，且隨著梗死灶體積增加而升高，與許多報道一致。因此，血清CRP的水平可以反映腦梗死患者斑塊不穩定性、梗死灶體積的大小以及炎性反應的輕重。

血管內皮細胞生長因子（VEGF）為血管源性多肽，可通過促進血管內皮細胞分裂和分化的高度特異性的有絲分裂原，可加快新血管形成和提高血管壁通透性[26-27]。新生血管對患者腦梗死區的毛細血管網的重建起到至關重要的作用，為后期的神經元功能修復提供可能[28]。急性腦梗死患者腦梗死灶周圍的血管內皮細胞增殖，血清 VEGF的明顯升高，以及常人的VEGF基因變異提高腦卒中和頸動脈狹窄發生率，神經功能受損嚴重、梗死病灶體積大，合成參與神經組織修復的VEGF越多等表明檢測VEGF動態變化對于了解ACI患者病情有重要臨床價值[29-31]。本研究中也發現VEGF水平與患者神經功能恢復程度有關，好轉組血清VEGF水平高于未好轉組（P<0.05），提示VEGF水平越高患者預后結局越好。

甲殼質酶蛋白（YKL-40）為甲殼質酶類似的急性期蛋白，在急、慢性炎癥疾病進程中均呈現高表達[32]。此外，YKL-40可通過加快血管平滑肌細胞的黏附和遷移，促進巨噬細胞荷脂泡沫化來加快動脈粥樣硬化進程，還可通過介導人單核細胞基質金屬蛋白酶（MMP）-9的高表達，增加動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性[33]。本研究中YKL-40水平隨著神經功能受損嚴重程度及梗死灶體積增加而升高，不穩定斑塊者YKL-40水平升高，且高水平的血清YKL-40提示著不良預后。

綜上所述，血清Hcy、CRP、YKL-40可以作為炎性因子在青年腦梗死患者中表達明顯升高，VEGF在腦梗死發作后可通過改善梗死灶血管網重新建構及血液供應等機制，保護神經功能，利于患者恢復。檢測血清中Hcy、CRP、VEGF以及YKL-40水平可作為判斷青年腦梗死患者病情和預后的重要輔助手段。當然，由于樣本數目限制及相關細胞及動物實驗研究有限，對于腦梗死尤其是早期心腦血管病變中血清中Hcy、CRP、VEGF以及YKL-40水平的極限值或不同年齡健康及患病人群中Hcy、CRP、VEGF以及YKL-40水平的變化比較則需要本科室進一步研究分析。

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（收稿日期：2020-07-22） （本文編輯：姬思雨）