端粒酶基因多態(tài)性與乳腺癌化療耐藥性的關(guān)聯(lián)研究

趙慶麗，曾潮寧，張鋒軍

（1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四○醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.蘭州雅華生物技術(shù)有限公司，甘肅 蘭州 730050）

端粒酶是一種能延長端粒末端的反轉(zhuǎn)錄DNA合成酶，主要由人端粒酶RNA（hTR）、端粒酶相關(guān)蛋白（TEP1）、人端粒酶催化亞單位（hTRT）3部分組成[1]。近年來許多研究都已證實端粒酶與腫瘤之間的相關(guān)性，如TERT基因的rs2853669（-245T＞C）位點不僅與肺癌患病風(fēng)險的增加有關(guān)，還可有效降低乳腺癌的患病風(fēng)險[2]；TERC基因rs10936599位點的C等位基因與TERT基因rs10069690位點的T等位基因都與肺癌的患病風(fēng)險增加相關(guān)[3]；TERC基因的rs35073794和TERT基因的rs10069690位點與腎細胞癌的患病風(fēng)險相關(guān)[4]。端粒在耐藥性中的作用目前尚不清楚，大多數(shù)研究主要集中在端粒酶活性和端粒長度上，但這些發(fā)現(xiàn)仍然存在爭議。已發(fā)現(xiàn)由抗癌藥物或輻射誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂會增加TRF2的表達，它可作為DNA損傷的早期指標，可抑制ATM依賴性DNA損傷應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)的活化，表明TRF2可能是一種DNA修復(fù)因子而不僅僅是端粒結(jié)合因子。在耐藥細胞中若通過RNA干擾抑制TRF2表達，可逆轉(zhuǎn)它的抗性表型，表明TRF2在DNA損傷應(yīng)答中起重要作用，并參與胃癌的耐藥性[5]。Deschatrette等[6]在培養(yǎng)肝癌細胞對甲氨蝶呤（MTX）和順鉑耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對抗癌藥物的耐藥性可能是間歇性的，并且耐藥性的出現(xiàn)由端粒的長度決定。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在不依賴端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性的情況下，TERT可通過減少骨肉瘤細胞內(nèi)的ROS來抑制順鉑所誘導(dǎo)的細胞凋亡，以此來對抗耐藥性的產(chǎn)生。

目前，大多數(shù)研究認為某些藥物（如多柔比星、順鉑或5-氟尿嘧啶）敏感性增加與癌細胞中端粒酶的表達下降或活性抑制相關(guān)。……