基于益生菌治療兒童抗生素相關(guān)性腹瀉療效觀察

黃靜文 蔡偉濤

東莞康華醫(yī)院有限公司(廣東 東莞 523000)

口服途徑或注射途徑使用抗菌素均可能發(fā)生抗菌素性腹瀉,臨床上常以長期大量使用廣譜類抗菌藥物,體內(nèi)敏感菌受到了抑制同時(shí)造成非敏感菌機(jī)會(huì)性大量繁殖引起腹瀉。菌群的交替是主要特征,通常稱為細(xì)菌菌群群交替性腸炎Bacterial alternating enteritis或抗菌素相關(guān)性腸炎Antibiotic related enteritis。AAD涉及到抗生素種類:頭孢類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類等。病理基礎(chǔ)是:菌群穩(wěn)態(tài)失衡。治療思路:通常是基于外源性補(bǔ)給益生菌等生態(tài)制劑,重塑腸道微生態(tài)平衡,建立健全腸道免疫屏障,來維護(hù)患兒健康[1-5]。為進(jìn)一步探討,雙歧桿菌四聯(lián)治療AAD的臨床效果,本文收集2016年1月-2019年12月本院小兒科收入院治療的60例患兒,分別進(jìn)行了兩種方法臨床治療,現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1流行病學(xué)資料 病例來源:2016年1月-2019年12月本院小兒科收入院治療的60例,臨床診斷依據(jù)符合國家衛(wèi)健委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的關(guān)于兒童AAD臨床診斷指南。病例納入判斷標(biāo)準(zhǔn):①各項(xiàng)臨床指征符合小兒AAD診斷標(biāo)準(zhǔn);②同時(shí)排除其他臟器病變。病例排除判斷標(biāo)準(zhǔn):患兒依從性較差,合并其他臟器嚴(yán)重病變患者。所有60例患兒在家長陪同下均被告知診療思路,填寫相關(guān)倫理合規(guī)文件并簽字。該程序經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的認(rèn)可批準(zhǔn)。病例分組采用統(tǒng)計(jì)學(xué)隨機(jī)數(shù)字表方法,分組依據(jù):AAD常規(guī)藥物對癥治療(補(bǔ)液、腸粘膜保護(hù)劑等),30例;干預(yù)治療(對癥+雙歧桿菌),30例。本次實(shí)驗(yàn)研究的病例各項(xiàng)特征,包括性別等、AAD病因在統(tǒng)計(jì)學(xué)上分布一致,有組間可比性(P>0.05)。

1.2臨床治療方法

1.2.1 常規(guī)治療法 兒科常規(guī)護(hù)理、補(bǔ)液、對癥、密切跟蹤可能出現(xiàn)并發(fā)癥。

1.2.2 干預(yù)治療法 ①兒科常規(guī)護(hù)理、補(bǔ)液、對癥、密切跟蹤可能出現(xiàn)并發(fā)癥。②雙歧桿菌四聯(lián)0.5g×24杭州遠(yuǎn)大生物制藥。每日3次,每次0.5g,用 溫開水或溫牛奶送服。

1.3技術(shù)路線

1.3.1 資料收集

1.3.1 1AAD 診斷依據(jù)國家衛(wèi)健委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的關(guān)于兒童AAD臨床診斷指南:同時(shí)具備:①無腹瀉患兒;②在使用抗生素后發(fā)生腹瀉(抗生素使用史);③排除其他造成腹瀉的基礎(chǔ)疾病;④腸道菌群失衡證據(jù):病原學(xué)檢測到艱難梭菌、金葡菌、白色念珠菌等特殊病原體;腸道優(yōu)勢菌以變形桿菌、克雷伯菌等為主;⑤艱難梭菌感染的實(shí)驗(yàn)室檢查包括特異性和非特異性診斷即白細(xì)胞增多、腹瀉蛋白丟失所致低蛋白血癥和糞檢可見白細(xì)胞;⑥常規(guī)糞檢:白細(xì)胞大多數(shù)在正常范圍,重癥所致白細(xì)胞增多以及有紅細(xì)胞,繼發(fā)真菌感染時(shí)可以直接診斷;⑦針對腸道菌群失衡的診斷:糞便直接涂片革蘭染色觀察法、腸道中定值菌的定量培養(yǎng)檢測法、分子生物學(xué)技術(shù);⑧針對腸道菌群失衡的特定檢查。

1.3.1.2 臨床癥狀、體格特征轉(zhuǎn)歸及臨床療效 ①本次研究系統(tǒng)收集整理患兒胃腸道不適以及腹瀉消失的時(shí)間變化;②國家衛(wèi)計(jì)委、中華醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的《益生菌在AAD治療共識(shí)及指南》關(guān)于無效、有效、顯效、痊愈的診療解釋,系統(tǒng)收集患兒疾病資料。

1.3.1.3 不良反應(yīng) 本次研究系統(tǒng)收集整理患兒不良反應(yīng)維度(肝功能指標(biāo)、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、皮膚糠疹等)。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入、建庫 數(shù)據(jù)錄入Epidata并建立數(shù)據(jù)庫。

1.3.3 質(zhì)量控制 本次研究依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作流程standard operation process SOP,資料收集和錄入采用盲法原則。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 20.0,數(shù)值變量資料使用方差分析;無序分類資料的分析用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 研究結(jié)果

2.1患兒癥狀、體征改善的時(shí)間 本次研究60例AAD患兒采取相應(yīng)治療方法,按照臨床研究SOP流程,收集整理患兒的各項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)。經(jīng)方差統(tǒng)計(jì)分析,腹瀉持續(xù)時(shí)間指標(biāo)在兩組患兒的分布比較,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異F=13.323,P<0.05,見表 1。

表1 兩組患兒癥狀、體征改善的時(shí)間(天)

2.2患兒療效 60例AAD患兒采取相應(yīng)治療方法,按照臨床研究SOP流程,按照國家衛(wèi)計(jì)委等聯(lián)合制定的《益生菌治療AAD臨床共識(shí)》,關(guān)于該疾病治療無效、治療有效、治療顯效、治療后痊愈的診療解釋,收集整理患兒的各項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù),按照四級評定法,科學(xué)評價(jià)療效。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,兩組相比有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異χ2=3.955,P<0.05,見表2。

表2 兩組患兒療效

2.3患兒治療不良反應(yīng)發(fā)生情況 本次研究60例AAD患兒采取相應(yīng)治療方法,按照臨床研究SOP流程,收集整理患兒的臨床治療不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù),兩組不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,常規(guī)治療組高于干預(yù)組χ2=6.450,P<0.05,見表3。

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

抗生素相關(guān)性腹瀉AAD的概念特指使用抗生素后造成腸道菌群失衡、優(yōu)勢菌更迭而引起的腹瀉,同時(shí)也包含抗菌素自身的副反應(yīng)所致的腹瀉。專家將AAD定義為:伴隨抗菌素臨床治療2小時(shí)-2月的診療期間沒有除抗菌素使用所能解釋的腹瀉,臨床表現(xiàn)為腹瀉時(shí)間超過2天,每天多于2次不成型水樣便或稀便。對于臨床使用抗生素治療后出現(xiàn)腹瀉癥狀輕微,持續(xù)時(shí)間小于2天的患者,則不考慮罹患AAD[6]。這對于AAD流行病學(xué)調(diào)查有著重要意義。此外,AAD診斷依據(jù)還需要排除其他:包括炎性腸病、腸易激綜合癥、食物不耐受等所致腹瀉。廣譜抗生素類均可以導(dǎo)致兒童AAD的發(fā)生,但常以頭孢類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、β內(nèi)酰胺類(包括?青霉素、青霉素v等)為常見,特別是三代頭孢類抗生素使用是造成兒童AAD的原因。在泰國,β內(nèi)酰胺類阿莫西林和克拉維酸是兒科處方藥使用最廣泛的抗菌素。研究表明,225例兒童使用該藥物發(fā)生AAD為6.2%。有學(xué)者比較阿莫西林/克拉維酸、阿莫西林和紅霉素,患AAD分別為16.7%、6.9%和11.2%,以阿莫西林/克拉維酸引起AAD的發(fā)生率最高。這項(xiàng)研究無法證實(shí)AAD與年齡和藥物劑量的相關(guān)性。美國的一項(xiàng)研究顯示,兒童使用各種抗生素所致AAD的發(fā)病率為11%。其中2/3以上的兒童在使用抗生素期間發(fā)生AAD,17%的患兒停止使用抗生素后,AAD的表現(xiàn)仍然持續(xù)存在,15%的患兒停用抗生素1周后發(fā)生AAD。發(fā)生AAD的時(shí)間是抗生素使用(5.3±3.5)天出現(xiàn)。2個(gè)月～2歲嬰幼兒AAD發(fā)生率最高為18%。AAD相關(guān)的抗生素有青霉素G和V約占3%、青霉素A,M約占11%,阿莫西林/克拉維酸約占23%、頭孢菌素約占9%、大環(huán)內(nèi)酯類約占8%、復(fù)方磺胺甲噁唑約占6%,以及紅霉素約占16%。阿莫西林/克拉維酸與其他種類抗生素比較,引發(fā)AAD的發(fā)生率最高,統(tǒng)計(jì)學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.003。靜脈使用抗生素AAD的發(fā)生率與口服抗生素幾乎相同,主要取決于藥物是否經(jīng)過肝腸循環(huán)。兒童使用阿莫西林/克拉維酸導(dǎo)致腹瀉的相對風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)是3.5(1.89～6.46)。因此,小于2歲和抗生素的種類是AAD的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。成人AAD與兒童相似,在接受氨芐西林臨床治療的患者中,其發(fā)生率為5%～10%,而用阿莫西林-克拉維酸臨床治療的患者中,為10%～25%,使用頭孢克肟臨床治療的患者中,發(fā)生率為15%～20%?；颊呓邮芷渌珙^孢菌素類、氟喹諾酮、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素臨床治療的AAD發(fā)生率僅僅2%～5%。近些年由于臨床診療中抗生素廣泛、大量使用,甚至過度使用,造成AAD患者的發(fā)生,并且有明顯增多趨勢,需要引起臨床醫(yī)護(hù)足夠重視。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉CDAD是AAD分型中的重癥結(jié)腸炎類型。艱難梭菌CD是CDAD的致病菌,是重癥醫(yī)院內(nèi)感染性腹瀉發(fā)病的主要病原體。研究顯示約占10%～20%的 AAD與艱難梭菌感染有關(guān)。隨著抗生素的越來越廣泛的使用,CDAD的發(fā)病率逐年增加。

益生菌是特指一類對人體健康有益處的細(xì)菌或真菌,根據(jù)目前聯(lián)合國糧農(nóng)組織FAO和世界衛(wèi)生組織WHO對益生元的定義足量攝入后對宿主產(chǎn)生有益健康作用的活的微生物。估計(jì)有22%的患者在停止使用抗生素后3天內(nèi)腹瀉等臨床癥狀得到緩解。由于AAD發(fā)病的主要原因是由于患者腸道菌群失衡所致,所以可以在診療中對癥使用益生菌制劑,促進(jìn)恢復(fù)腸道正常菌群平衡,通過改進(jìn)患者腸道天然屏障功能和免疫刺激-產(chǎn)生免疫應(yīng)答等聯(lián)合診療思路,健全患者腸道保護(hù)機(jī)制,來重塑患者腸道健康。臨床常用益生菌包括有雙歧桿菌四聯(lián)、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌、酵母菌等制劑,另外合生元和益生元也有益生菌相同或相似作用。

有多個(gè)不同的益生菌作為預(yù)防成人和兒童AAD的研究報(bào)告,包括鼠李糖乳桿菌GG、嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌復(fù)合劑、嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌復(fù)合劑、芽孢乳桿菌、乳雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌復(fù)合劑、長雙歧桿菌、屎腸球菌SF68、克勞芽孢桿菌、丁酸梭菌MIYARI和布拉酵母菌等,這些益生菌的使用可以降低AAD和CDAD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對25個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)包括2810名患者的meta分析表明,益生菌能夠顯著降低患者AAD發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)為57%。Szajewska H等人研究顯示治療使用益生菌使得患者發(fā)生AAD的相對風(fēng)險(xiǎn)從28.5%降低為11.9%,臨床接受益生菌對抗抗菌素治療的患兒中,平均每7個(gè)患兒只有不到一個(gè)患兒發(fā)生AAD。一項(xiàng)由英國西米德蘭的衛(wèi)生技術(shù)評估小組(west midlands health technology assessment group)指導(dǎo)完成的23個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究結(jié)果表明,益生菌顯著降低CDAD的相對風(fēng)險(xiǎn)為46%。使用不同益生菌預(yù)防AAD的五項(xiàng)meta分析試驗(yàn),評估不同的益生菌、劑量、治療的時(shí)間、治療結(jié)束的終點(diǎn)和研究的人群等,薈萃分析的結(jié)果表明,所用益生菌均能降低AAD風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示,鼠李糖乳桿菌GG和布拉酵母菌預(yù)防AAD效果突出?？赡芘c這兩種作為最常用的研究實(shí)驗(yàn)益生菌有關(guān)。循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)回顧報(bào)到的大量文獻(xiàn)顯示,鼠李糖乳桿菌GG和布拉酵母菌在預(yù)防兒童AAD前景廣闊。文獻(xiàn)認(rèn)為鼠李糖乳桿菌GG和布拉酵母菌每日提供50億集落生成單位cfu是臨界值。有幾項(xiàng)研究評估益生菌預(yù)防新生兒、嬰幼兒和兒童AAD的研究,嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌復(fù)合劑的劑量為2億cfu對兒童使用阿莫西林引起的AAD無預(yù)防保護(hù)作用。乳雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌作為添加劑添加在嬰兒配方粉中、芽孢乳桿菌和低聚果糖復(fù)合劑、嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌復(fù)合劑以及丁酸梭菌MIYARI等益生菌預(yù)防嬰兒和兒童AAD均有效果。幾項(xiàng)評估益生菌預(yù)防成人AAD的研究表明,屎腸球菌SF68減少成人AAD由27%降低到9%,長雙歧桿菌酸奶減少紅霉素相關(guān)的胃腸道癥狀,幾個(gè)大樣本研究,數(shù)種益生菌減少抗幽門螺桿菌治療引起的胃腸道副作用。鼠李糖乳桿菌GG、布拉酵母菌和嬰兒雙歧桿菌復(fù)合劑顯著減少抗生素腹瀉發(fā)生率(RR 0.16;95%CI 0.04～0.56),盡管益生菌在兒童AAD防治有療效,但在成人的效果尚不確定。從理論上說,CD感染的原因與病理狀態(tài)下腸道菌群失衡有關(guān),對癥使用益生菌有助于恢復(fù)患者腸道正常菌群穩(wěn)態(tài)及平衡,有益于CD感染的干預(yù)治療。因此,益生菌可以作為治療感染的輔助藥物,益生菌具有直接降解CD毒素或增加對毒素A和B免疫反應(yīng)的作用。一項(xiàng)meta分析研究表明,在使用萬古霉素或甲硝唑治療CD感染的同時(shí)加用益生菌,結(jié)果顯示,益生菌顯著降低CD感染的風(fēng)險(xiǎn)(合并RR 0.59;95%CI 0.41～0.95,P<0.05)。有多個(gè)益生菌菌株證實(shí)對CD感染有效,如布拉酵母菌屬、雙歧桿菌四聯(lián)(屬)、和乳桿菌屬等,但缺乏隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)大數(shù)據(jù)樣本臨床研究。當(dāng)前的益生菌制品尚缺乏系統(tǒng)性行業(yè)規(guī)范,且存在有造成血源性細(xì)菌或真菌醫(yī)源性感染的潛在風(fēng)險(xiǎn),由此,2010年美國成人艱難梭菌感染臨床實(shí)踐指南指出,在益生菌治療AAD得到系統(tǒng)性、安全性、有效性綜合評估確認(rèn)之前,暫時(shí)不推薦將益生菌制品作為用于臨床預(yù)防CD感染[7-13]的對癥治療方法。

伴隨臨床小兒科中抗生素的日趨普遍使用,由此產(chǎn)生嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉AAD也逐年增加。臨床實(shí)踐表明,某抗生素治療的時(shí)間越長,其抗菌譜范圍越寬,病患年齡越小,由此產(chǎn)生的副反應(yīng)即抗生素相關(guān)性腹瀉AAD的發(fā)生率就越高,并且臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重。本次研究中抗生素相關(guān)性腹瀉AAD患者都為嬰幼兒,可 見在該群體中AAD發(fā)生率較高?？股卦谥委熯^程中,同時(shí)也打破了正常腸道菌群的穩(wěn)態(tài)平衡,造成腸道菌群微生態(tài)失調(diào)。在使用抗菌素治療時(shí)加用益生菌能夠顯著降低患者AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)可以減緩AAD的臨床癥狀。根據(jù)益生菌臨床應(yīng)用指南:益生菌在使用中應(yīng)注意的問題①應(yīng)關(guān)注菌株特異性和使用劑量-效應(yīng)關(guān)系②多菌種聯(lián)合用藥以及單一菌使用的效果評價(jià)③應(yīng)遵循個(gè)體化原則。