晚期卵巢癌二次手術合并原發性免疫性血小板減少癥一例并文獻復習

劉媛，陳思璐，宋開蓉，劉暢，高麗，楊永秀

原發性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）既往稱之為特發性血小板減少性紫癜，其發生是由于患者對自身血小板抗原的免疫失耐受，產生體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞和血小板生成受抑制，出現血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血的臨床表現。通過查閱大量中英文文獻，發現有關實體腫瘤與ITP 的臨床研究較少，且多數為個案報告。根據已發表的文獻顯示，腫瘤相關性ITP 在肺癌和乳腺癌最為常見，而合并卵巢癌者相對少見[1]。現將收治的1 例晚期卵巢癌二次手術合并ITP 的患者病例資料報告如下。

1 病例報告

患者 女，44 歲，因腹脹半個月，在外院診斷為卵巢癌（腺癌），于2018 年11 月1 日入蘭州大學第一醫院（我院）治療。患者既往體健，個人史無特殊。生育史：孕1 產1，順產一女活嬰，現體健。平素月經規律，初潮14 歲，經期4～5 d，周期25～26 d。家族史：其父因肺癌、其母因卵巢癌去世。患者半個月前無明顯誘因出現輕度腹脹，無其他不適，自訴體質量增加2.5 kg，后自覺腹脹較前加重，遂至當地醫院消化內科就診，經體格檢查及輔助檢查考慮患者卵巢癌可能性較大，建議至上級醫院行進一步治療，隨后患者至我院就診。

入院后查體：生命體征平穩，心肺未查及明顯異常，腹部膨隆，右下腹可觸及一大小約5 cm ×6 cm 腫物，質硬，活動差，壓痛（+），反跳痛（-），移動性濁音（+），腸鳴音5 次/min。婦科檢查：外陰發育正常，已婚已產型，陰道暢，黏膜正常，宮頸光滑，子宮平位，大小正常，質中，活動度可，壓痛（-）；右側附件區可觸及一實性大小約5 cm×6 cm 不規則包塊，活動差，質硬，觸痛（+），突向道格拉斯窩，左側附件觸診不滿意。三合診：雙側骶主韌帶增厚。初步診斷：①盆腔包塊性質待查；②肝囊腫。輔助檢查：血常規示白細胞13.90×109/L，中性粒細胞0.877，血小板計數498×109/L。腫瘤標志物檢查示：CA-125為754.2 U/mL，CA-724 為16.9 U/mL，人附睪蛋白4（HE4）為541.9 pmol/L。糞便常規：潛血試驗弱陽性。乙肝三系統（乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e抗原、乙型肝炎病毒e 抗體、乙型肝炎病毒核心抗體）、術前凝血功能、肝腎功能、尿常規、心電圖、胸片、電子結腸鏡檢查均未見明顯異常。婦科彩色超聲示：①盆腔實性包塊（子宮后壁查見大小約41 mm×26 mm 的不均勻中低回聲區）；②腹水（最大深度位于上腹部約81 mm）。腹部超聲示：①肝臟多發囊腫，肝右葉混合性占位；②膽、胰、脾、雙腎未見明顯異常。電子胃鏡檢查示：胃底腫物性質待查（外壓或者黏膜下）。院外會診CT 示：①雙側附件區及子宮周緣多發不規則結節樣占位，考慮惡性病變，建議我院磁共振（MR）進一步檢查；②肝頂部腹膜及盆腔局部腹膜多發異常強化結節，多考慮轉移；③肝S6 異常強化占位，轉移待排除，肝內多發囊腫；④腹、盆腔大量積液。盆腔MR 平掃示：①盆腔內腹膜增厚并可見散在結節異常信號，轉移瘤可能；建議進一步檢查；②雙側附件區囊實性類圓形異常信號，考慮囊腺癌可能；③盆腔大量積液；左側股骨頭小囊變。腹水脫落細胞學檢查示：找到大量異型細胞，形態學及免疫組織化學結果支持腺癌，多考慮組織來源于生殖系統（漿液性腺癌）。因患者腹脹較重，給予利尿、放腹水（1 000 mL）等治療；并請消化內科醫師會診，排除手術禁忌證。

于2018 年11 月7 日在全身麻醉下行腹腔鏡檢查，術中見：腹腔內較多淡紅色腹水，吸凈約2 000 mL，子宮、膀胱、直腸、膈面、肝、脾、腹膜、大網膜及闌尾表面可見粟粒樣散在癌結節，子宮大小正常，形態規則，質中，活動欠佳，與直腸、膀胱及附件等粘連緊密，暴露困難。雙側附件均增大，以右側為著，約4 cm×5 cm，形態失常，表面呈外生菜花樣改變，質脆，與周圍盆腔組織器官（包括子宮、直腸、盆腹膜等）粘連。由于腫瘤組織播種盆腔廣泛及侵犯盆底腹膜，致整個盆腔緊密粘連，失去正常解剖結構及層次，根治手術難度較大，創傷大，影響患者生活質量，且臨床分期為Ⅲ期，向Ⅳ期發展趨勢。向家屬交代術中探查情況，溝通后決定先行部分癌灶切除，配合術后化療，復查評估后再行二次切除。故暫時只行腹腔鏡雙側附件切除術+闌尾切除術+大網膜切除術+腹膜轉移瘤減瘤術，以期最大限度切除癌組織，殘留癌灶最大直徑5 cm。術中腹腔留置稀釋奈達鉑100 mg 化療。術后病理檢查示：①大網膜纖維脂肪組織內見癌組織，形態學及免疫組織化學檢查支持中-低分化漿液性腺癌；②另送雙側附件、腹膜轉移瘤及闌尾均可見相同類型癌組織。免疫組織化學檢查示：vimentin（-），雌激素受體（ER，局灶1+），孕激素受體（PR，局灶1+），CK-7（2+）。CK-20（-），Villin（-），ki-67（70%），p53（2+），CD31（未找到血管內瘤栓），D2-40（未找到淋巴管內瘤栓）。術后第2 天查血常規示：中性粒細胞0.809，血小板計數81×109/L。肝功能檢查示：總蛋白42.4 g/L，白蛋白23.6 g/L，球蛋白18.8 g/L。給予輸注人血白蛋白治療，2 d 后復查較前升高。修正診斷：①卵巢漿液性腺癌（G3 T3cN2M1）；②遠處轉移；③低蛋白血癥；④血小板減少；⑤肝囊腫。患者術后恢復可，于2018 年11 月30 日行多西他賽+洛鉑（docetaxel+lobaplatin，DL）方案全身靜脈化療，化療后復查血常規示：白細胞3.83×109/L，血小板計數4×109/L，診斷：Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人白細胞介素11、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、輸注血小板及重組人粒細胞刺激因子等對癥治療。于2018 年12 月26 日行第2 個療程DL 方案全身靜脈化療，因第1 個療程中患者出現Ⅳ度血小板減少，考慮系化療藥物所致，遂給予減量輸注及預防性升白細胞、升血小板治療。患者2019 年1 月21 日定期至我院行化療，查血常規示：白細胞2.81×109/L，血小板計數80×109/L，中性粒細胞絕對值1.6×109/L。腫瘤標志物檢查示：CA-125 為97.1 U/mL，HE4 為200.7 pmol/L。婦科彩色超聲示：①盆腔混合回聲包塊（盆腔查見大小約133 mm×112 mm×88 mm 的混合型回聲區）；②子宮未見明顯異常。于2019 年1 月24 日起行紫杉醇白蛋白+奈達鉑+貝伐珠單抗全身靜脈化療3 個療程，更換化療方案后血小板較前上升，但仍偏低，具體化療前后血小板變化見圖1。

2019 年4 月3 日查血常規示：白細胞2.24×109/L，血小板12×109/L，中性粒細胞絕對值0.84×109/L；腫瘤標志物檢查正常；婦科彩色超聲示：①子宮前壁低回聲結節（考慮子宮肌瘤）；②雙側附件區囊性占位性病變（左側38 mm×27 mm 無回聲區，右側72 mm×22 mm 無回聲區）。CT 盆腔平掃+三維重建示：①雙側附件區、子宮周圍多發類圓形囊性病灶；②盆腔少量積液；雙側髂血管旁腫大淋巴結；雙側骶髂關節積氣；③盆腔骨質未見明顯異常。盆腔MR 平掃示：①卵巢癌術后；②術區未見明確復發征象，建議定期復查；③術區類圓形囊性密度影，考慮淋巴管囊腫可能，建議隨訪；④雙側髂血管旁及腹股溝區多發淋巴結增大；⑤盆腔積液；骶管囊腫。給予重組人白細胞介素11、rhTPO、輸注血小板及重組人粒細胞刺激因子等對癥支持治療。入院后各項檢查評估示患者病情平穩，且盆腔包塊較前明顯縮小，與家屬溝通后，于2019 年4 月11日行二次減瘤手術，開腹后見整個盆腔呈化療后表現（盆腔內原有的粘連、浸潤減輕，解剖結構及層次較前清楚），第1次手術殘存的腫瘤體積較前明顯縮小，肝、膽、胃、脾及橫膈表面未見明顯癌組織，但子宮、小腸及乙狀結腸腸系膜、直腸前壁、膀胱表面肉眼仍見轉移病灶，直徑≤2 cm，遂行腫瘤細胞減滅術（全子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術+腹腔腫物切除術（小腸及乙狀結腸腸系膜、直腸前壁、膀胱表面）。術中腹腔留置稀釋奈達鉑100 mg 化療。術后病理檢查示：①（子宮、左右宮旁韌帶）符合化療后改變，殘存較多中-低分化漿液性腺癌，結合免疫組織化學結果，考慮組織來源于卵巢，累及宮體下段前后壁漿膜及深肌層，累及雙側韌帶；另送小腸系膜、乙狀結腸系膜、直腸表面腫物可見癌組織，陰道切緣未見癌組織，另送膀胱表面腫物為脂肪組織，內淋巴結可見轉移癌（陽性淋巴結/清掃淋巴結為2/2，下同）；左側盆腔淋巴結可見轉移癌（2/14），右側盆腔淋巴結可見轉移癌（1/14），腹主動脈旁淋巴結可見轉移癌（1/8）；②子宮內膜呈增生紊亂改變；③子宮肌壁：腺肌癥；④慢性宮頸炎，低級別鱗狀上皮內瘤變。

術后又共進行了3 個療程的紫杉醇白蛋白+奈達鉑+貝伐珠單抗全身靜脈化療。整個化療期間間斷給予重組人白細胞介素11、rhTPO、輸注血小板及重組人粒細胞刺激因子等對癥支持治療，但患者血小板仍偏低（請血液內科醫師會診，考慮腫瘤化療相關性血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT），建議化療結束后至血液科就診，查明血小板減少病因，血小板具體變化趨勢見圖1。患者最后1 次化療過程中反復出現間斷性鼻腔、牙齦出血，量少，無皮膚黏膜出血，給予壓迫后可止血，出院后持續5 個月余（出院后于當地醫院婦科門診定期復查，患者自訴血小板一直偏低，婦科B 型超聲未見明顯異常），未予特殊處理。后鼻腔及牙齦出血量及頻率較前增多，并出現四肢、前胸皮膚黏膜散在出血點，遂至當地醫院血液內科就診，行查體（具體情況患者及家屬不清楚），查血常規+C 反應蛋白（CRP）示：血小板計數11×109/L，CRP 104.8 mg/L。血小板特異性和組織相關融性抗體檢測（-）。血栓彈力圖示：反應時間（R）3.5 min，圖中兩側曲線的最寬距離（MA）36.1 mm，血凝塊力學強度（G）2.830 7 K。全腹CT 平掃示：①肝內多發囊腫；②卵巢癌術后表現，盆腔右側囊性變，附件來源？建議行全腹增強CT；③肝、胰、脾、雙腎及膀胱未見明顯異常。胸部CT 平掃示：①雙側胸膜下多發結節；②縱隔內多發腫大淋巴結；③心包少量積液。心臟彩色超聲示：①心內結構未見異常；②左室收縮功能正常；③二尖瓣少量返流。給予重組人粒細胞刺激因子、rhTPO 及輸注血漿、血小板等對癥治療后，復查血常規示：血小板計數8×109/L，白細胞3.91×1012/L，建議至上級醫院進一步診治。遂于2019 年10 月24 日就診于我院血液科門診，以“①血小板減少待查；②卵巢漿液性腺癌ⅢC 期術后；③化療后骨髓抑制；④肝囊腫”收入院治療。

圖1 患者治療前后血小板計數變化趨勢圖

入院后查體：生命體征平穩，全身皮膚及黏膜色澤暗沉，有散在皮下出血點，無皮疹。輔助檢查：血常規+網織紅細胞示血小板計數8×109/L，血小板分布寬度14.7 Fl，血小板比積0.008%，未成熟網織紅細胞比例17.3%，低熒光網織紅細胞比例82.7%，中熒光網織紅細胞比例14.2%，高熒光網織紅細胞比例3.1%，網織紅細胞計數0.113×1012/L，網織紅細胞百分比2.60%。生化全項+鐵測定未見明顯異常；免疫球蛋白+補體+風濕病三項檢查示：補體C3 含量測定（C3）2.02 g/L，CRP 77.40 mg/L。彌漫性血管內凝血檢查示：纖維蛋白原含量（FIB）4.73 g/L，凝血酶時間（TT）11.4 s，D-二聚體定量0.67 mg/L；乙肝三系統（乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e 抗原、乙型肝炎病毒e 抗體、乙型肝炎病毒核心抗體）：乙肝表面抗原、E 抗原及核心抗體均（+）；造血四項檢查示：促紅細胞生成素（EPO）55.2 U/L，自身抗體全項、免疫球蛋白、補體C4 含量及T、B 淋巴細胞免疫功能未見明顯異常。外院影像學會診CT 示：①卵巢癌術后；②子宮及附件缺如，術區未見明顯異常；③右側髂血管旁囊性病灶，淋巴管囊腫可能；④肝臟多發囊腫；⑤雙側腹股溝區多發增大淋巴結顯示；⑥左肺下葉多發索條。心電圖未見明顯異常。骨髓涂片細胞學：粒紅兩系增生活躍，巨核細胞明顯增生，血小板單個偶見。骨髓活檢示：送檢物主要為骨組織和成熟紅細胞，造血組織增生極度減低，脂肪組織增生，粒紅兩系增生減低，淋巴細胞散在，未見纖維組織增生，未見巨核。根據患者癥狀、體征及輔助檢查，考慮ITP 可能性較大，給予地塞米松沖擊治療及口服艾曲波帕治療，復查血常規示：血小板計數66×109/L，準予出院。后患者定期門診復查，因血小板低多次于當地醫院輸注血小板治療。

2020 年1 月9 日因腹脹就診于我院婦科門診，查血常規示：血小板計數8×109/L。腹水B 超示：大量腹水（最大深度位于下腹部約104 mm），立即收入院，給予促血小板生長因子、輸注血小板及繼續口服艾曲波帕治療，血小板上升后行腹腔穿刺置管引流腹水。腹水生化：紅細胞58 000×106/L，白細胞計數582×106/L，黏蛋白試驗（+）；總蛋白（TP）44.9 g/L，葡萄糖（Glu）4.38 mmol/L，腹水CA-125＞5 000 U/mL。腹水涂片：大量紅細胞及少量核偏位的異型細胞（結合臨床，考慮漿液性腺癌）。血細胞質量：單核細胞百分比9.0%。院外胸部及全腹增強CT 會診：①盆腔左側術區結構紊亂，見絮樣影，肝S5、6 包膜下新發小結節影，建議進一步檢查；②新增盆腹腔積液；③余大致同前。全身正電子發射計算機斷層掃描（PETCT）示：①腹、盆腔腹膜多發軟組織結節，膈肌腳后間隙、下腔靜脈旁、腹主動脈旁淋巴結，代謝增高，考慮轉移，腹、盆腔大量積液；②左額葉類圓形腦皮質密度影，環形代謝增高，多考慮生理性改變，必要時MRI 增強排外轉移；③雙上頜竇炎；雙頸散在小淋巴結，未見異常代謝；④雙肺多發磨玻璃、片絮及索條影，考慮炎癥；雙側胸腔積液，右側為著；⑤肝SⅡ、Ⅲ段多發囊腫；⑥脊柱退行性改變；⑦臍以下腹壁皮下多發條形絮狀影及左腹壁、右上腹壁肌肉局部代謝增高，多考慮術后改變。各項檢查及化驗均提示腫瘤較前進展，且患者血小板極低，大量腹水，體質較差，暫不宜行全身或局部放化療及靶向治療。后轉入我院血液科，給予利妥昔單抗及恩替卡韋治療，間斷復查血常規提示血小板持續較低，治療效果不明顯，患者及家屬要求出院。出院后開始口服利普卓奧拉帕利片治療（咨詢我科既往主管醫生后建議若經濟條件允許可以考慮靶向治療，定期門診開藥），服用2 盒后失訪。

2 討論

2.1 ITP 病因ITP 的病因迄今未明，發病機制十分復雜，涉及免疫應答的各個環節。經典的發病機制是自身抗體致敏的血小板被單核-巨噬細胞系統大量吞噬破壞[2]；ITP 患者的細胞毒性T 細胞可直接破壞血小板。有研究發現，約60%～70%的ITP 患者具有血小板特異性免疫球蛋白G 抗體[3]。另外，體液免疫和細胞免疫介導的巨核細胞數量和質量異常，血小板生成不足也是ITP 發病的另一個重要機制。自身抗體損傷巨核細胞或抑制巨核細胞釋放血小板，使血小板生成不足；CD8+細胞毒T 細胞可通過抑制巨核細胞凋亡，致血小板生成障礙。

ITP 可繼發于多種良惡性疾病，良性疾病如慢性病毒感染（如傳染性單核細胞增多癥、艾滋病毒、丙型肝炎）、慢性炎癥、妊娠、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、藥物治療（如奎尼丁、肝素、萬古霉素）和自身免疫性疾病[4-7]，惡性疾病可見于各種癌癥中，如肺癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌及前列腺癌等[1]。

2.2 CIT 的發生機制CIT 的發生機制包括：①血小板生成減少：化療藥物可影響血小板生成的各個環節，主要是抑制造血干細胞和巨核系祖細胞增殖，使巨核細胞生成減少，并抑制巨核細胞釋放血小板，導致血小板減少[8]；②血小板破壞增加：化療藥物可導致藥源性的免疫性血小板減少癥。已有研究報道反復應用奧沙利鉑可誘導并維持免疫反應，從而導致免疫性血小板減少癥[9]。患者血液中可檢測到血小板抗體，導致血小板破壞增加。臨床表現為突發、孤立的血小板減少，多發生于奧沙利鉑累積劑量＞850 mg/m2；③血小板分布異常：化療藥物導致肝竇損傷，肝竇內皮細胞受損并脫落，肝竇阻塞，進而引起門靜脈高壓和脾功能亢進，血小板在脾內滯留及破壞增加，引起外周血中血小板計數下降。臨床表現為血小板計數呈持續性下降，患者可合并脾大和門靜脈高壓等并發癥[10]。

2.3 腫瘤與CIT、ITP 的相關性在腫瘤患者中，血小板減少癥（thrombocytopenia，TP）是比較常見的，而引起其最主要的原因為CIT。2019 年有一項美國的臨床研究探討CIT 發生率與化療藥物的關系，結果顯示CIT 的總體發生率為9.7%，不同化療方案引起的CIT 發生率不同，發生率最高的是包含有吉西他濱方案（13.5%），其次為含卡鉑方案（13.2%）等[11]。較為少見的原因是骨髓的轉移癌、藥物誘導的ITP 或彌散性血管內凝血[1]，其中ITP 是實體腫瘤中引起TP 的一種罕見原因，較少受到人們的關注。

Kim 等[12]于1979 年首次報道了ITP 和實體腫瘤之間的聯系，發現ITP 患者實體癌的患病率為19.2%，并由此推斷此類患者中實體腫瘤的患病率高于一般人群，但兩者之間發生聯系的分子機制尚不清楚。有關研究表明，ITP 與實體腫瘤之間的關系可能是脾轉移、免疫介導的血小板破壞、副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes，PNS）或血清中存在血小板凝集素的結果[13]。

免疫介導的血液系統相關的PNS 包括自身免疫性溶血性貧血[14]、抗FVⅢ抗體[15]、抗磷脂抗體[16]、自身免疫性血小板減少癥等。Krauth 等[1]還發現與PNS 相關的ITP 患者中有相對較高的雙癌（1 例患者身上發生2 種不同來源的腫瘤）患病率（7/68）。免疫介導的血液系統相關的PNS 通常可能發生在癌癥診斷之前，或與癌癥同時發生，或者在癌癥治療之后，可作為腫瘤復發或完全緩解（complete response，CR）的標志。

本例患者第1 次術后出現輕度血小板減少，于第1 次DL 方案全身靜脈化療后加重，整個病程中血小板呈持續性下降（最低4×109/L），最初誤診為CIT，整個治療結束后經檢查初步診斷ITP，后因患者對激素、rhTPO 及艾曲波帕治療不敏感，考慮難治性ITP。總的來說，整個治療是及時且有效的，患者病情平穩持續約半年時間（從第1 次手術到復發共14 個月，最后1 次化療至復發間隔6 個多月），延長了患者的生存時間，減輕了患者的痛苦，改善了生活質量。然而，在治療中忽視了腫瘤相關性ITP 的可能性，導致后期患者的預后并不理想，需引起重視。

2.4 預防目前，我國腫瘤患者的治療多數以手術為主，放化療為輔，放化療最常見的毒副作用為骨髓抑制，即CIT，而ITP 患者通常表現為血小板計數低于正常值，當ITP 患者同時合并腫瘤時，給臨床醫師在治療方面造成了一大難題。ITP 可能導致化療方案選擇局限、化療藥物劑量強度降低或化療時間延遲，患者出現出血等嚴重并發癥，甚至需要輸注血小板，使用糖皮質激素及免疫球蛋白等，增加了治療費用、降低了化療效果和生存質量，嚴重影響預后。因此TP 的預防就顯得尤為重要。

由于腫瘤相關的ITP 發生機制尚不明確，針對血小板減少的病因進行預防（一級預防）較為困難，臨床醫生能做的就是盡可能避免或不使用引起ITP的化療方案；此外，還有一種是針對血小板減少的二級預防，即針對在上一個化療周期發生過3 級及以上嚴重血小板減少的患者，可在本周期化療后預防性使用血小板生長因子。對于腫瘤相關的ITP 患者應減量，必要時甚至需更換化療方案，最重要的是盡早預防性應用促血小板生成藥物，具體使用藥物及時機參照《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識（2019 版）》[17]。另外，在治療過程中，應定期復查血常規，密切監測血小板計數及患者在用藥過程中的病情變化，避免不良反應及出血等的發生，必要時可使用酚磺乙胺等預防出血傾向的藥物，加強患者的護理，增強免疫力，并叮囑患者日常生活及活動相關注意事項。

綜上所述，當前對腫瘤相關的ITP 認識還不是很全面，尤其是對與卵巢癌相關的ITP，且缺乏規范的診斷標準及治療方案，需要有更多的臨床工作者關注、提供并深入研究此類病例，這可能會對惡性腫瘤的生物學行為，特別是腫瘤與免疫系統的相互作用提供見解，并可能為實體腫瘤的免疫治療提供新線索；同時對這種罕見病例應長期隨訪，以便了解疾病的整個發展及轉歸過程，制定更合理的診療方案，從而提高治療效果，改善預后，盡可能延長患者的生存期。最后，希望通過本案例讓更多的臨床工作者認識到個體化治療的重要性，并熟知腫瘤相關的ITP，從而為以后更好的臨床工作提供堅實的理論支持。