Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜異位癥術后復發相關因素的研究

胡來花，陳艷，周穎，胡衛平

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）在組織學上表現為子宮內膜腺體和基質細胞位于子宮外組織，并具有細胞增殖能力。盆腔臟器和壁腹膜是異位內膜最常累及的部位，其中有卵巢型EMs[1-2]。育齡期女性是EMs 主要的發病人群，發病率約為10%～20%[3]，其臨床常見癥狀為痛經、性交困難、盆腔包塊和不孕等，對患者的日常生活和生育能力造成極大影響。目前，腹腔鏡手術是卵巢型EMs 診斷和治療的首選方法[4]。絕大多數患者需行保守性手術以保留卵巢，據報道術后5 年內的復發率為43%，減少復發仍是EMs 治療中尚未解決的難題之一[5]。本研究通過對腹腔鏡保守性手術治療后的538 例Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的臨床病歷資料和隨訪信息進行回顧性分析，進一步探究EMs 術后復發的危險因素及術后妊娠情況，為預防EMs 復發和指導妊娠提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2016 年1 月—2019 年1 月于安徽醫科大學附屬省立醫院（我院）婦科完成腹腔鏡保守性手術的538 例EMs 患者，其中Ⅲ期263 例，Ⅳ期275 例。納入標準：①年齡18～45 歲；②腹腔鏡探查后行卵巢囊腫剝除術，未切除卵巢和輸卵管，術中r-AFS 分期為Ⅲ期或Ⅳ期，且術后病理報告為卵巢EMs；③具備完整的臨床病歷資料和隨訪信息。排除標準：①既往行輸卵管或卵巢切除術；②病歷資料不完整或失訪；③腹腔鏡中轉開腹手術；④有盆腔結核、排卵障礙、生殖器畸形等不孕病因。

1.2 治療方法全部患者排除手術相關的禁忌證后方可行腹腔鏡手術。患者全身麻醉后置入腹腔鏡探查，分離組織粘連，在卵巢皮質做一切口，確定囊腫與卵巢的組織界限，鈍銳性結合將囊腫包膜完全剝離，操作輕柔，若囊腫破裂，則從破口處吸凈囊液，并重建卵巢，囊壁組織送至病理科。若有盆腔腹膜病灶，予以電凝或切除；若合并子宮肌瘤等其他疾病予以對癥處理，反復沖洗盆腔，最后注入透明質酸鈉凝膠防止粘連。術后選擇促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa，抑那通，天津武田藥品有限公司，批號：J20150108）進行治療，首次皮下注射時間為術后月經來潮第2 天，單次劑量3.75 mg，每隔28 d 注射1 次，療程共3～6 次。

1.3 病例收集和隨訪收集臨床病歷，記錄患者的痛經情況、腫瘤標志物水平、卵巢子宮內膜異位囊腫手術史、r-AFS評分和分期、單/雙側、囊腫最大直徑、有無破裂、合并癥及術后用藥等內容。回訪主要通過電話及門診復查等方式，采集患者術后復發及妊娠等信息。隨訪截止到2020 年5 月1 日。

1.4 評價標準復發標準：手術后復查B 超提示出現新的卵巢囊腫，囊內多見密集點狀回聲，直徑至少2 cm，且連續幾個月經周期后沒有消失，伴或不伴CA-125 升高及痛經[6-7]。

1.5 統計學方法采用SPSS 26.0 軟件進行數據處理。本研究中定量資料均呈偏態分布，以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，定性資料用百分數（%）表示，單因素分析分別使用兩獨立樣本秩和檢驗和卡方檢驗。用Kaplan-Meier 法計算累積復發率，運用Log-rank 法進行檢驗。Cox 回歸模型中納入單因素分析對復發有影響的變量和有臨床價值的因素，進行多因素分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者術后復發情況本研究共包含Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者538 例，均符合納入排除標準，隨訪16～53個月，中位時間為35.1 個月，隨訪期間共77 例患者出現復發，461 例患者未復發，Kaplan-Meier 生存分析計算4 年累積復發率為20.80%，見圖1。

圖1 538 例Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者整體復發情況的Kaplan-Meier 生存分析

2.2 影響Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后復發的單因素分析r-AFS 評分、術前痛經、術后GnRHa 治療時間和術后妊娠對Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后復發有影響（均P＜0.05）。患者年齡、巧克力囊腫手術史、術前CA125 和CA199 水平、r-AFS 分期、囊腫最大直徑、囊腫破裂、多囊、單/雙側囊腫分布、盆腔腹膜病灶、有無合并癥等因素對Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后復發無影響（均P＞0.05）。見表1。根據受試者工作特征曲線（ROC）求得r-AFS 評分的Cut-off 值為77.5，此時ROC 曲線下面積（AUC）為0.598，其對累積復發率影響的生存曲線見圖2～5。

表1 影響EMs 患者術后復發的單因素分析

圖2 術前痛經對EMs 患者術后累積復發率的影響

圖3 r-AFS 評分對EMs 患者對累積復發率的影響

圖4 術后妊娠對EMs 患者累積復發率的影響

圖5 術后GnRHa 治療時間對EMs 患者累積復發率的影響

2.3 影響Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后復發的多因素Cox 回歸分析多因素Cox 回歸分析結果顯示，術前痛經（HR=2.597，95%CI：1.529～4.412，P＜0.001）和r-AFS 評分≥77.5（HR=1.011，95%CI：1.004～1.019，P=0.003）是術后復發的獨立危險因素，差異均有統計學意義（P＜0.05）。術后GnRHa 治療6 個月（HR=0.824，95%CI：0.738～0.920，P=0.001）和術后妊娠（HR=0.216，95%CI：0.109～0.425，P＜0.001）是術后復發的保護性因素，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 影響EMs 患者術后復發的多因素Cox 回歸分析

2.4 Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后自然妊娠情況本研究隨訪滿3 年、已婚有生育要求且未行體外受精（IVF）的患者122 例，術后第1 年、第2 年、第3 年分別妊娠成功56 例（45.90%）、18 例（27.27%）、9 例（18.75%），差異有統計學意義（χ2=13.644，P=0.001）。組間對比，檢驗水準調為α′=0.0167，相較于術后第2 年和第3年，術后第1 年的自然妊娠率最高，組間比較差異有統計學意義（均P＜0.016 7）。

3 討論

EMs 作為婦科常見的一類良性疾病，卻極具侵襲性和復發性[8-9]。已有研究證明手術切除病灶可以減輕患者疼痛，提高生育能力，但術后可能有殘留的隱匿病灶再生導致復發[10]。EMs 起源復雜，因此其復發難以預防。普遍被認可的機制是經血逆流學說，在保守性手術治療后，隨著月經復潮，經血里的子宮內膜細胞可能會種植形成新的EMs 病灶。排卵也可能導致EMs，有研究報道黃體可能發展成卵巢子宮內膜異位囊腫[11]。除上述外，體腔上皮化生學說、免疫炎癥因素等在EMs 的發生和進展中也尤為關鍵。本研究中，患者行腹腔鏡保守性手術后的4 年累積復發率為20.80%，在隨訪期間內，累積復發率隨時間延長而增高。降低EMs 保守性手術后的復發率是醫學難題，目前仍未得到解決。探究影響EMs 術后出現復發的因素尤為關鍵，有利于預測患者的復發風險，進而對患者提供個性化的治療以及長期管理。

關于EMs 術后復發的影響因素已有很多相關報道，但各研究的結論大相徑庭，這種差異可能是因為研究人群、復發的標準、隨訪周期和分析模型等不同導致的。本研究對單因素分析有顯著性差異和有臨床意義的因素進行多因素Cox 回歸分析，結果提示痛經、r-AFS 評分是Ⅲ～Ⅳ期EMs 術后復發的獨立危險因素。伴有痛經的患者比不伴痛經的患者術后更容易復發（P＜0.05），這與既往研究報道的結果相同[12]。進行性加重的痛經是EMs 患者常見的臨床癥狀，眾所周知炎癥反應在EMs 起重要作用，白細胞介素1（IL-1）促進前列腺素合成導致痛經，IL-6 可加速異位內膜細胞增殖導致疾病進展[13]。術前并發痛經的患者可能盆腔炎性環境更重，促進術后新發病灶產生和殘余病灶復發。Li 等[5]報道r-AFS 評分與EMs 術后復發相關。Cox 回歸分析結果提示Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的r-AFS 評分≥77.5 時Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的復發率更高，但本研究是回顧性研究，易受隨訪偏倚的影響，為獲得準確的Cut-off 值仍需進一步的前瞻性研究。r-AFS 評分越高說明盆腔粘連越重，病灶位置深，保守性手術難以完全去除異位病灶，導致術后出現復發的風險增高。r-AFS 分期與r-AFS 評分相關，但單因素分析結果提示Ⅲ期和Ⅳ期EMs 患者術后復發率差異沒有統計學意義（P＞0.05），這說明r-AFS 分期只能用于判別EMs 的嚴重程度，不適于預測EMs 的復發風險。

多因素Cox 回歸分析結果表明，使用GnRHa 治療6 個月是術后復發的保護性因素，而單因素分析顯示術后GnRHa 治療3 個月不能有效降低復發率。既往研究多認為Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后使用GnRHa治療并不能降低術后復發率，只能延遲復發的時間[14]。本研究結果與之不完全相符，可能是由于GnRHa 治療療程不同或者隨訪時間過短。控制EMs 術后復發需要長時間管理，Capezzuoli 等[15]認為EMs 患者行保守性手術后應延長藥物治療時間，直到患者出現不良反應或者希望懷孕，從而防止病變復發。然而GnRHa治療不宜超過6 個月，否則可能導致骨質破壞[7,16-17]。本研究中術后妊娠患者的復發率低于未妊娠者，這與先前研究報道一致[18]，且有生育要求的患者術后第1 年的自然妊娠率（45.90%）最高。趙立武等[19]認為腹腔鏡保守治療術后宜使用GnRHa 治療，可以優化卵泡的質量，提高Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的自然受孕率，且治療后6～12 個月盆腔環境和卵巢功能得到改善，為妊娠關鍵期。因此應鼓勵渴望生育的Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后在GnRHa 治療后積極備孕，既能有效地預防術后出現復發，也能促進患者自然受孕。

綜上所述，本研究結果表明，術前痛經和r-AFS評分是Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術后復發的獨立危險因素，術后GnRHa 治療6 個月和術后妊娠是Ⅲ～Ⅳ期EMs患者術后復發的保護性因素。今后可以EMs 術后復發的危險因素為依據，構建預測復發風險的模型，有利于為EMs 患者提供個性化的術后治療及隨訪。