益氣健脾化積方對氣虛血瘀型胃癌化療患者的效果

徐婷婷, 嚴展鵬, 朱方石, 霍介格, 李 勇, 王中奇,錢建業(yè), 潘迎英, 曹蕊云

(南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院, 1. 消化內科,2. 腫瘤科, 江蘇 南京, 210046; 3. 第二軍醫(yī)大學附屬公利醫(yī)院 腫瘤科, 上海, 200433;4. 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院 腫瘤科, 上海, 201203; 5. 江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 泰州, 225500; 6. 江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科, 江蘇 蘇州, 215600;7. 江蘇省常州市武進中醫(yī)醫(yī)院 消化內科, 江蘇 常州, 213100)

胃癌(GC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一, 2015年中國GC新發(fā)病例數(shù)和病死人數(shù)均位居全球第2位[1], 5年生存率僅為27.4%[2]。化療是普遍有效的方法之一，但其在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞的損傷也無法避免[3]。大量臨床研究[4-5]顯示，中醫(yī)藥在防治GC的發(fā)生及發(fā)展，減少化療副作用，提高化療效果及生存質量等方面具有獨特優(yōu)勢。益氣健脾化積方是南京中醫(yī)藥大學劉沈林教授的經驗效方，由香砂六君子湯、當歸補血湯和三棱丸加減而成，具有祛邪消積、健脾益氣的功效。為進一步研究其療效和作用機制，本研究按照藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)對患者外周血中相關免疫指標進行檢測，并對化療后毒副反應進行了分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2013年10月—2015年12月南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學附屬公利醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、江蘇省泰州市姜堰中醫(yī)院、江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院、江蘇省常州市武進中醫(yī)醫(yī)院住院治療的44例患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為2組，其中治療組22例，對照組22例。最后實際完成本研究的患者共38例，其中對照組19例(2例因自覺效果不顯著而申請退出，另1例資料不全)，治療組19例(1例因患者自覺效果不顯著而申請退出, 1例未按時服藥, 1例資料不全)。病例共脫落6例，脫落率為13.64%。治療組男10例，女9例; 年齡37～66歲，平均(57.95±7.53)歲; 病程(2.73±4.77)年。對照組男11例，女8例; 年齡27～79歲，平均年齡(55.63±13.4)歲; 病程(2.26±3.57)年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 2組基線特征基本一致，具有可比性。本研究經江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會批準(2013LW032)。

根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司《胃癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]對患者進行西醫(yī)診斷, GC為經內鏡及組織病理學確診的患者。中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中氣虛血瘀型的診斷標準，主癥包括食少、腹脹、便溏、上腹部固定疼痛、腫塊、出血、舌質淡或紫暗，或見瘀斑瘀點，脈多濡或細澀。納入標準: ① 年齡18～80歲者，性別不限; ② 符合上述中西醫(yī)診斷標準的患者; ③ 具有化療適應證的患者; ④ 卡氏功能狀態(tài)(KPS)[8]評分≥60分且預計生存期>3個月的患者; ⑤ 無嚴重心、腦、肝、腎或造血系統(tǒng)功能障礙者; ⑥ 受試者對本研究治療方案知情同意，并簽署知情同意書。排除標準: ① 4周內接受過其他治療的患者; ② 預計生存期<3個月的患者; ③ 合并嚴重心、肝、腦、腎、血液、神經精神系統(tǒng)疾病的患者; ④ 妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女; ⑤ 酗酒或吸毒者; ⑥ KPS評分<60分的患者。脫落標準: ① 依從性差，療效判斷受到影響者; ② 資料不全無法做出療效判斷者; ③ 出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥、不良事件等導致無法繼續(xù)進行試驗者; ④ 要求退出試驗者; ⑤ 對藥物過敏者。

1.2 治療方法

GC化療采用多西他賽聯(lián)合順鉑(DC)化療方案: 第1天，采用多西他賽(齊魯制藥有限公司，批號809020EW)75 mg/m2靜脈滴注1 h, 同時采用順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號061205)75 mg/m2靜脈滴注1～3 h。4周重復1次，共重復2次。

治療組采用DC化療方案聯(lián)合益氣健脾化積方免煎顆粒(江陰天江藥業(yè)，批號1109729)口服治療。組方: 炙黃芪15 g, 潞黨參15 g, 當歸10 g, 白花蛇舌草30 g, 莪術10 g, 三棱10 g, 石見穿30 g, 法半夏10 g, 炒白術10 g, 炒白芍10 g, 陳皮6 g, 炙甘草5 g。

對照組采用DC化療方案聯(lián)合益氣健脾化積方免煎顆粒模擬劑(江陰天江藥業(yè)制備，批號1110024), 成分由益氣健脾化積方5%的生藥劑量、苦味劑、淀粉、食用色素等組成，與益氣健脾化積方顆粒劑包裝外觀、口感及劑量相同。2組均自化療前1周開始服用中藥，連續(xù)服用56 d。每日1袋，分2次早晚沖服。

1.3 觀察指標

治療前后分別用流式細胞術檢測外周血中CD4、CD8、NK細胞數(shù)量。酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)水平。第2次化療后觀察血液、消化系統(tǒng)、腎、肺、心臟、神經系統(tǒng)、藥物熱、變態(tài)反應、皮膚、頭發(fā)、感染等毒副反應分度情況，按0度、1度、2度、3度分別記為0、1、2、3分。觀察治療前后血常規(guī)(紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、粒細胞、血紅蛋白、血小板)及肝、腎功能[谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)]變化情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 外周血中CD4、CD8及NK細胞比率變化情況比較

治療前, 2組CD4、CD8及NK細胞比率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 與治療前比較，治療組治療后CD4及NK細胞比率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 治療組治療后CD8細胞比率低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組治療后CD4細胞比率低于治療前, CD8細胞比率高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01); 對照組治療后NK細胞比率低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后, 2組CD4、CD8及NK細胞比率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組治療前后CD4、CD8及NK細胞比率比較 %

2.2 外周血中TNF-α、IFN-γ水平變化情況比較

治療前, 2組外周血中TNF-α、IFN-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 與治療前比較，治療組治療后TNF-α水平下降，IFN-γ水平升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01); 對照組治療后TNF-α水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01), IFN-γ水平治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后, 2組外周血中TNF-α、IFN-γ水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后血清TNF-α、IFN-γ水平變化比較 pg/mL

2.3 化療后毒副反應分度情況比較

化療后，毒副反應分度情況顯示，治療組第1次化療后毒副反應評分為(1.17±0.65)分，第2次化療后為(0.51±0.43)分。第2次化療后，治療組毒副反應評分較第1次化療后評分下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組第1次化療后毒副反應評分為(1.03±0.64)分，第2次化療后毒副反應評分為(1.03±0.59)分, 2化療毒副反應評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。第2次化療后，治療組與對照組毒副反應評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標變化情況

2組治療后血常規(guī)各項指標較治療前升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組治療后肝、腎功能指標與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后, 2組各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血常規(guī)及肝腎功能指標變化情況比較

3 討 論

GC屬中醫(yī)“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“癥瘕”“積聚”等范疇，主要由情志不暢、飲食不節(jié)等因素導致脾胃損傷、氣機郁滯、升降失調、血滯成瘀，終成實積所致[9]。化療是GC晚期患者最主要的治法之一，而DC方案是常用的方案之一，主要通過抑制細胞分裂控制癌細胞的增殖和基因表達促使癌細胞凋亡[10], 但其具有細胞毒性，能抑制機體免疫功能。研究[11]表明，化療藥物主要對T淋巴細胞及NK細胞產生影響, T淋巴細胞以CD4和CD8兩個亞群為主，當免疫系統(tǒng)損傷時, CD4數(shù)量相對減少, CD8數(shù)量相對增多[12]。NK細胞作為人體多功能的免疫細胞，是抗腫瘤的第一道防線，可直接識別腫瘤細胞，并分泌IFN-γ等效應分子協(xié)同TNF-α誘導腫瘤細胞的凋亡，而TNF-α又具有直接殺傷腫瘤細胞的作用[13]。在GC患者血清中, NK細胞活性降低, IFN-γ水平減少，TNF-α水平增高[14-15]。現(xiàn)代研究[16]表明，中藥及其活性成分具有調節(jié)機體免疫功能，殺傷腫瘤細胞，誘導細胞凋亡及減輕毒副反應的作用，即“扶正解毒”功能。

本研究中益氣健脾化積方免煎顆粒由炙黃芪、潞黨參、當歸、白花蛇舌草、莪術、三棱、石見穿、法半夏、炒白術、炒白芍、陳皮、炙甘草組成。方中黃芪為君藥，補氣固表、扶正抗癌; 黨參、白術共為臣藥，補脾益氣、助運生化; 佐藥當歸、白芍、陳皮、半夏、三棱、莪術滋陰養(yǎng)血、化痰消積、破血逐瘀; 白花蛇舌草、石見穿為抗癌中藥; 炙甘草調和諸藥。全方配伍具有健脾益氣，祛邪消積的作用[3]。現(xiàn)代藥理研究[17-20]顯示，黃芪、黨參、白術、當歸中所含的多糖成分可提高巨噬細胞產生TNF-α等因子，對T細胞的增殖具有促進作用，且能提高NK細胞的殺傷能力，激發(fā)機體主動免疫的功能; 半夏、白芍、陳皮具有抗腫瘤活性作用[21-23]; 三棱、莪術、石見穿、白花蛇舌草等可抑制腫瘤細胞生長及緩解化療毒副作用[24], 諸藥配伍組成益氣健脾化積方，其現(xiàn)代藥理學機制還有待進一步研究。

本研究顯示，采用益氣健脾化積方干預后，患者外周血中CD4、NK細胞比率及IFN-γ水平均上升, CD8細胞比率及TNF-α水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 對照組治療后CD4、NK細胞比率下降，CD8細胞比率及TNF-α水平則升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 而IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組第2次化療較第1次化療后的毒副反應減輕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 對照組第2次化療后的毒副反應評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 2組第2次化療后的毒副反應評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。以上結果表明，益氣健脾化積方能升高DC方案化療的氣虛血瘀型GC患者外周血中CD4、NK細胞比率及IFN-γ水平，降低CD8細胞比率及TNF-α水平，顯著提高患者細胞免疫功能，并可減輕化療后的毒副反應。因此，本研究推測益氣健脾化積方可通過增強患者免疫功能達到增強化療的效果。該方對血常規(guī)及肝、腎功能指標的調節(jié)方面尚未顯示出明確影響，推測可能原因為化療療程相對偏短, DC化療方案對骨髓抑制較輕，對肝、腎功能影響較少，且化療方案中使用的一些激素能促使白細胞增多。本研究有待進一步擴大樣本量，延長觀察周期以獲得更加客觀準確的評價結果。