蒙藥桔梗八味顆粒的生產工藝變更研究

龍泉洪

(內蒙古蒙藥股份有限公司，內蒙古自治區 通遼 028000)

桔梗八味顆粒(寶日掃日勞-8)是內蒙古蒙藥股份有限公司獨家品種，由蒙醫經典方烏蘭三味湯散和四味沙參湯散加減組合而成，處方組成包括桔梗、沙棘、紫草、拳參、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草、瑣瑣葡萄八味藥材，多種藥材為藥食同源藥材。其功能與主治為“清熱，止咳，化痰。用于肺熱咳嗽，多痰，預防和治療小兒麻疹及流感。”

桔梗八味顆粒生產工藝規定，一部分藥材直接粉碎，一部分藥材需經過提取，提取后的藥液再與粉碎料、輔料制成顆粒。制粒工序原來采用搖擺式制粒機制粒，需要將提取藥液濃縮成稠膏，稠膏再與粉碎料拌膏，干燥，粉碎，混合后再制粒。隨著制藥生產裝備技術水平的提高和產品的更新換代，蒙藥生產也引進了新型高效的設備，桔梗八味顆粒現在制粒采用的是流化床制粒干燥機，更新后的設備減少了中間環節造成的成分損失，更加環保，高效。

1 各工藝新舊工藝對比

各工序新舊工藝對比及說明如下：

工序原 工 藝新 工 藝配料工序批量:10000盒處方:拳參30.00kg 瑣瑣葡萄30.00kg 桔梗60.00kg 沙棘60.00kg 紫草30.00kg 綿馬貫眾30.00kg 枇杷葉30.00kg 甘草30.00kg 批量:10000盒處方:拳參30.00kg 瑣瑣葡萄30.00 kg 桔梗60.00 kg 沙棘60.00 kg 紫草30.00kg 綿馬貫眾30.00kg 枇杷葉30.00kg 甘草30.00kg配料工序處方、批量新舊工藝沒有差別粉碎工序以上二味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成粗粉,與稠膏拌勻,干燥,粉碎成細粉,制粒,干燥以上二味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成細粉,與提取液一起流化床一步制粒,干燥因設備變更導致制粒方式變更,原工藝兩種藥材需粉碎兩次,新工藝兩種藥材只需粉碎一次混合工序以上八味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成粗粉,與稿膏拌勻,干燥,粉碎成細粉,加入適量糊精及糖粉,混合均勻(混合時間40分鐘,即正轉20分鐘,反轉20分鐘)以上八味,拳參、瑣瑣葡萄粉碎成細粉,加入適量糊精及糖粉,混合均勻(混合時間40分鐘,即正轉20分鐘,反轉20分鐘)混合工序原工藝與新工藝工藝參數沒有區別提取工序桔梗、沙棘、紫草、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草等六味藥材加65%乙醇浸泡24小時,加熱回流提取兩次,第一次3小時,第二次2小時,濾過,濾液合并,濃縮成稠膏,加入上述細粉,干燥。提取:提取罐壓力0.1-0.2Mpa,提取罐溫度60℃-80℃。桔梗、沙棘、紫草、綿馬貫眾、枇杷葉、甘草等六味藥材加65%乙醇浸泡24小時,加熱回流提取兩次,第一次3小時,第二次2小時,濾過,濾液合并,濃縮至相對密度為1.05-1.10(60～65℃)的清膏,備用。提取:提取罐壓力0.1-0.2Mpa,提取罐溫度60℃-80℃提取操作時操作過程及工藝參數一致,只是因制粒設備變更導致制粒方式變化,藥液濃縮時濃縮的程度不一致制粒工序將藥液的稠膏合并后與粉碎藥材粉拌勻,低溫干燥,粉碎成細粉,制粒,干燥。將藥液濃縮成相對密度為1.05-1.10(60～65℃)的清膏,過濾,取藥粉,噴入上述藥液,制成顆粒干燥溫度55℃-65℃干燥溫度55℃-65℃設備:真空干燥箱設備:多功能流化床制粒干燥機輔料:糊精99kg,白糖198kg輔料:糊精99kg,白糖198kg因設備變更導致制粒方式有變化。原工藝用搖擺顆粒機制粒,新工藝用流化床制粒干燥機制粒,但顆粒干燥的溫度沒變化;制粒時輔料的種類及數量沒有變化藥品規格每袋重6g(相當于原生藥量5g)每袋重6g(相當于原生藥量5g)規格沒有變化

2 變更的合理性評價和風險分析

合理性評價：桔梗八味顆粒的生產采用新型節能設備-流化床制粒干燥機后，將原工藝的藥液濃縮、拌膏干燥、二次粉碎、搖擺制粒、顆粒干燥一步完成，生產減少了很多中間繁復的環節，節約了能源，節約了勞動生產力，同時也減少了中間環節造成的成分損失，更加環保，切合實際。

新工藝生產過程原理與原工藝一致，與原工藝比較，節約工時、能源60%以上，節約勞動力近50%，同時能夠滿足藥品質量各項指標要求。

經相關驗證證明，設備變更后的產品未引起相關質量指標的變化，產品質量符合標準要求，且這種變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，穩定性實驗也證明產品具有良好的穩定性,按照《關于印發已上市中藥變更研究技術指導原則》的內容規定，本生產工藝變更符合Ⅰ類變更的要求。

風險分析：

風險識別：本產品的變更是由于制粒設備的變更導致工藝過程局部有變化，該變更可能會對產品質量造成影響，有可能存在質量風險。

風險分析：從風險的嚴重性、可能性和可測定性來評價。從產品的質量標準看，設備變更可能對顆粒的性狀、外觀、水分、溶化性、粒度、顆粒質量等指標產生影響。

經過三批產品的工藝驗證和質量對比研究，各工序的分析如下：

配料工序：原工藝及新工藝都為標準處方量的60倍，投料數量沒有改變，操作方法也沒有任何變化，經本次驗證也充分證明了按工藝規程及配料崗位標準操作規程操作，配料數量準確無誤。

粉碎工序：操作過程，原工藝粉碎分兩步，第一步是將兩味藥材粉碎成粗粉，第二步是將藥材粗粉與提取藥材的稠膏拌勻，干燥后再粉碎成細粉，而新工藝粉碎工序只有將兩味藥材粉碎成細粉一步，其他具體操作過程完全一致。

藥粉質量：由于原工藝及新工藝在操作方法上沒有任何差別，設備也沒有任何差別，生產出來的藥粉最終均為細粉即全部通過五號篩(80目)，含能通過六號篩(100目)不少于95%的粉末，因此粉碎工序按原工藝及新工藝生產出來的藥粉質量沒有任何差別。

混合工序：混合工序原工藝與新工藝操作過程沒有任何變化，混合時間，混合方式，生產設備、設備參數完全一致。

混合工序產品質量：混合后的藥粉經檢驗，各項指標均符合質量標準要求。證明混合工序的設備能力和各項工藝技術參數能夠滿足生產需要，生產出來的產品質量符合質量標準要求，新舊工藝生產出來的產品質量也沒有任何差別。

提取工序：提取工序原工藝操作與新工藝操作差別不大，提取設備及工藝參數一致，只是在濃縮階段有所區別，原工藝需將提取藥液濃縮成稠膏，而新工藝需將藥液濃縮成稀膏，即新工藝將藥液濃縮至原工藝的中間階段即停止。

藥液質量及數量：因新舊工藝中藥液的濃度不同，所以新工藝藥液的數量多于原工藝。但由于新工藝在原工藝濃縮的中間階段停止，即新工藝所含溶劑的量較大，而其他操作過程相同，即提取出來的有效成分是相同的，所有新舊工藝的藥液中所有的有效成分，即藥液質量是相同的。

制粒工序：制粒工序是本次驗證的重點，因制粒設備變更導致制粒方式變更，原工藝為藥液稠膏與粉碎藥材拌膏，干燥，再粉碎后用濕法制粒，現工藝為一步制粒法，即將藥液稀膏噴入藥粉制成顆粒，但其關鍵工藝參數干燥溫度是一致的。

顆粒質量：新工藝與原工藝的區別是制粒所用提取物的形式不同，但無論是原工藝還是新工藝都是將用相同方法提取的藥液轉移至顆粒中，即將藥液中所有的有效成分轉移到了顆粒中，因制粒過程中干燥溫度也一致，所以在制顆粒過程中質量沒有改變，本次驗證充分證明了這一點，從驗證數據可知，新工藝生產出來的顆粒的各項指標均與原工藝生產出來的產品質量一致，沒有任何變化。

3 結論

本次變更不會影響產品質量，變更無風險。