乳腺癌前哨淋巴結轉移的危險因素

劉方超 李建軍

(濟寧醫學院臨床醫學院，濟寧 272013)

前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)是處理臨床無腋窩淋巴結腫大乳腺癌患者的標準方式，能夠判斷乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移狀況以指導臨床實踐。前哨淋巴結(sentinel lymph node,SLN)陽性患者需要接受腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection，ALND)，而ALND手術區域大易引起患側上肢水腫、活動障礙、感覺異常等并發癥。如何通過臨床手術及病理判斷乳腺癌SLN是否發生轉移尤為關鍵，有研究表明原發腫瘤的大小、脈管癌栓浸潤、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor,HER-2)陽性是SLN轉移的獨立危險因素[1]，但SLN狀況與分子分型的關系存在爭議，影響乳腺癌SLN狀態的因素仍有待闡明。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年6月至2020年1月于濟寧醫學院附屬醫院乳腺外科行乳腺癌改良根治術或保乳術+SLNB共192例。平均年齡(51.76±10.27)歲，BMI(25.21±3.27)kg/m2。術中SLNB病理采用快速冷凍檢測，術后乳腺癌組織標本采用石蠟切片檢測ER、PR、Ki-67、HER-2及SLN轉移狀況。所有病例均經病理檢查證實為浸潤型乳腺癌。納入標準：臨床TNM分期為T1～T2的浸潤性乳腺癌；接受全乳切除術或保乳術+SLNB；一般情況良好，無其它嚴重疾病。排除標準：炎性乳腺癌、乳腺原位癌、妊娠哺乳期乳腺癌；腋窩手術史及放療史的患者；接受新輔助化療的乳腺癌；術中未找到藍染SLN患者。 一般情況見表1。

表1 192例乳腺癌患者臨床特征

1.2 方法

1.2.1手術方案 患者完善術前檢查，排除手術禁忌證，在靜吸復合麻醉下，用5ml注射器向乳暈區3、6、12點皮膚周圍皮下注射1%的亞甲藍注射液約2ml，注射后局部按摩5～10min。按術前科室商討切口切開皮膚、皮下組織，外上象限脂肪層內解剖淋巴管，順藍染淋巴管探尋藍染淋巴結即為SLN，完整取出標本送術中冰凍病理檢查。

1.2.2術后治療 患者術后，前胸壁棉墊包裹加壓包扎，給予靜脈補液、鎮痛等對癥處理。術后行常規石蠟病理檢查，根據病理結果決定下一步治療策略。

1.3 觀察指標

1.3.1前哨淋巴結狀況 以術中冰凍病理或術后常規病理檢測SLN陽性即示為淋巴轉移。術中冰凍病理檢查SLN陰性，術后常規病理檢查SLN陰性者，不進行ALND；術中冰凍病理檢查SLN陽性，立即進行ALND；術中冰凍病理檢查SLN陰性，但術后常規病理檢查SLN陽性，術后與患者及其家屬充分溝通后決定行二次手術或放療。

1.3.2ER、PR、Ki-67、HER-2的表達水平 手術取乳腺癌組織標本，采用免疫組織化學法檢測ER、PR、Ki-67、HER-2的表達；1)ER。染色細胞數量≥1%為陽性；2)PR。染色細胞數量≥1%為陽性；染色細胞數量<20%為低表達，≥20%為高表達；3)Ki-67。染色細胞數量<15%為低表達，>30%為高表達；4)HER-2。0、(+)定義為HER-2表達陰性；()定義為HER-2表達陽性；()需要進行免疫熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)檢測，FISH結果HER-2基因未擴增提示HER-2表達陰性；HER-2基因擴增提示HER-2表達陽性[3-4]。

1.3.3分子分型 根據ER、PR、HER-2和Ki-67免疫組織化學結果將乳腺癌分子分型分為4型，Luminal A型定義為：ER(+)，PR(+)且高表達，HER-2(-)，Ki-67低表達；Luminal B型定義為：ER(+)，PR(+)，HER-2 (-)，PR低表達或Ki-67高表達，或ER(+)，PR(+)，HER-2(+)，任何狀態Ki-67；HER-2過表達型定義為：ER(-)，PR(-)，HER-2 (+)；三陰型定義為：ER(-)和PR(-)，HER-2(-)[5]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用二分類logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌各分子分型與前哨淋巴結轉移的關系

192例乳腺癌患者中4種分子分型SLN轉移率分別為：Luminal A型SLN轉移率17.2%(16/93)、 Luminal B型SLN轉移率36.9%(24/65)、HER-2過表達型SLN轉移率45.5%(10/22)、三陰型SLN轉移率16.7%(2/12)，4種乳腺癌分子分型SLN轉移率之間有明顯差異。見表2；進一步對4組分子亞型兩兩比較結果顯示Luminal B型及HER-2過表達型SLN轉移率均明顯高于Luminal A型，差異有統計學意義[P<(0.05/6=0.008)]。見表3。

表2 各分子分型前哨淋巴結轉移率的比較(n/%)

表3 各分子分型前哨淋巴結轉移類的卡方分割分析(n/%)

2.2 影響前哨淋巴結轉移的單因素分析

腫瘤T分期、HER-2陽性及脈管癌栓浸潤危險因素對前哨淋巴結轉移影響均有統計學差異(P<0.05)；而患者年齡、BMI、腫瘤側別、腫瘤組織學分級等因素與乳腺癌SLN轉移均無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 影響前哨淋巴結轉移的單因素分析(n/%)

2.3 影響前哨淋巴結轉移多因素回歸分析

單因素分析具有統計學差異的變量：分子分型、腫瘤T分期及脈管癌栓浸潤等作為自變量，對影響SLN轉移的因素進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，脈管癌栓浸潤陽性是SLN轉移的獨立危險因素(OR=5.798，95%CI:2.111～15.926，P=0.001)；分子分型也是SLN轉移的獨立危險因素，以Luminal A型乳腺癌為參照，Luminal B型、HER-2過表達型發生SLN轉移風險均高于Luminal A型，差異均有統計學意義(P<0.05)；腫瘤分期與SLN轉移無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 影響前哨淋巴結轉移多因素logistic回歸分析

3 討論

乳腺癌治療多采用外科手術治療，通過對腋窩淋巴結狀態、分子分型、腫瘤T分期、組織學分級以及患者自身狀況等因素的評估，制定綜合治療方案。SLNB能安全準確評估腋窩淋巴結狀態，其檢出率高達90%,假陰性率約10%[6]，有效避免ALND所帶來的上肢水腫、感覺異常等并發癥[7]。

乳腺癌分子分型是評估腫瘤的重要依據，較傳統病理組織學分級、分期，能更好地判斷腫瘤細胞生物學行的異質性，對乳腺癌臨床個體化治療具有極為重要的意義。目前SLN狀況與分子分型的關系尚存在爭議，需要進一步研究探明。Mazouni等[8]研究發現，Luminal B型和HER-2過表達型SLN轉移率更高；李涌濤等[9]對國內乳腺癌患者研究顯示，分子分型對SLN的轉移有影響，相對于Lumina A型其他分子分型SLN更易發生轉移；有報道顯示乳腺癌分子分型與SLN轉移無明顯關系[10]。上述結論的差異可能與研究方案準確性、地域性差異等有關。本文結果顯示SLN轉移與乳腺癌分子分型有關，其中HER-2過表達型SLN轉移率明顯高于Luminal A型及非HER-2過表達型；Luminal B型、HER-2過表達型發生SLN轉移風險均高于Luminal A型。

脈管癌栓是腫瘤細胞在增殖、浸潤過程中突破基底膜向腫瘤周圍淋巴管和血液轉移的表現，容易引起腫瘤細胞的轉移。本研究中脈管癌栓浸潤、腫瘤T分期及HER-2陽性均對SLN轉移有影響，其中分子分型結果依據HER-2表達來決定，未將HER-2陽性納入其中；多因素分析將腫瘤T分期因素剔除，僅脈管癌栓浸潤是乳腺癌SLN轉移的獨立危險因素。應可明[11]等研究結果顯示，腫瘤T分期、脈管癌栓浸潤與乳腺癌前哨淋巴結轉移有關，與本研究有差異；Shen等[12]研究結果顯示，脈管癌栓浸潤是乳腺癌發生腋窩淋巴轉移的評估指標，可促進腫瘤細胞轉移，與本研究結果類似。根據乳腺癌患者的手術及病理等多種因素可預測SLN轉移狀況，間接了解腋窩淋巴結狀態，有助于臨床醫師判斷前哨淋巴結是否發生轉移，為手術醫師決定手術方式提供依據。

綜上，乳腺癌分子分型、脈管癌栓浸潤等因素可預測SLN狀況，對于存在危險因素的患者臨床醫師應警惕腫瘤發生腋窩淋巴結轉移的風險。本研究缺乏隨機對照，還需再增加研究例數，建立隨機對照，進一步完善研究內容。