CalliSpheres載藥微球栓塞治療原發性巨塊型肝癌病人的療效及對腫瘤標志物、肝功能的影響

陳 品，田世江，張宏坤，袁德鵬

原發性肝癌為臨床常見消化系統腫瘤之一，其惡性程度高，近年來其發病率及死亡率仍有升高趨勢[1-2]。目前，肝動脈化療栓塞是無法手術治療的原發性肝癌的首選治療方案，臨床應用廣泛、效果良好[3]。但原發性巨塊型肝癌的腫瘤直徑較大，采用肝動脈化療栓塞雖能取得一定療效，但腫瘤供血血管無法完全栓塞壞死，殘存腫瘤可以通過側支循環繼續增殖、轉移，從而影響病人預后[4]。近年來，隨著栓塞材料和技術的發展，我國自主研發的CalliSpheres載藥微球逐漸應用于肝癌栓塞治療中，國內已有大量研究指出CalliSpheres載藥微球栓塞是治療原發性肝癌的安全、有效方法[5-6]。但其在原發性巨塊型肝癌中的應用效果少有研究報道。鑒于此，本研究將CalliSpheres載藥微球栓塞應用于我院原發性巨塊型肝癌病人，旨在探究其療效及對腫瘤標志物、肝功能的影響?，F作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2019年1月原發性巨塊型肝癌病人80例作為研究對象，按照隨機數字表法分為2組，各40例。2組性別、年齡、體質量、腫瘤數目、Child肝功能分級[7]、合并癥，差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組一般資料比較[n;百分率(%)]

1.2 入組標準 納入標準：(1)符合原發性巨塊型肝癌診斷標準[8]；(2)Child肝功能分級A級或B級；(3)首次發病；(4)未接受相關治療；(5)認知功能良好，無溝通交流障礙；(6)病人知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)繼發性肝癌病人；(3)肝癌晚期病人；(4)腫瘤發生肝外轉移者；(5)血液系統疾病病人；(6)糖尿病病人；(7)嚴重心腦肺腎功能不全者；(8)伴有門靜脈血栓疾病者。

1.3 方法 對照組：給予碘油經導管動脈化療栓塞，采用改良Seldinger法經股動脈穿刺置管，栓塞前靜脈注射地塞米松類藥物減輕化療不良反應，經導管將85～100 mg/m2奧沙利鉑(海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20143023)注入，隨后將10～20 mL超液態罌粟乙碘油與20～60 mg吡柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10930105)混懸乳劑緩慢注入供血動脈，栓塞后可適量追加明膠海綿顆粒。

觀察組：給予CalliSpheres載藥微球經導管動脈化療栓塞，CalliSpheres載藥微球直徑為100～300 μm(江蘇恒瑞伽俐生生物醫藥科技有限公司，規格1 g)，股動脈穿刺置管及導管超選擇插管、奧沙利鉑注入等操作與對照組相同，微球載藥(用20 mL注射器抽取微球后與3～4 mL注射用水溶解的60～80 mg吡柔吡星溶液均勻混合，每5 min搖晃1次，載藥時間20～30 min)，配置完成后，用1 mL注射器以1 mL/min的速度將CalliSpheres載藥微球脈沖式注入腫瘤供血血管，進行動脈化療栓塞，直至對比劑流速停滯時停止栓塞，觀察5 min后再次造影，栓塞至腫瘤染色完全消失。

1.4 觀察指標 (1)2組術后1個月、3個月臨床效果，參照《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[9]制定療效評估標準，分為疾病進展(disease progression，PD)、疾病穩定(stable disease，SD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(complete remission，CR)，疾病緩解率=(PR+CR)/總例數×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)/總例數×100%。(2)2組術前、術后1個月、3個月血清腫瘤標志物水平，包括糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199，CA199)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin，EC)，采集病人空腹靜脈血6 mL，以3 500 r/min轉速離心處理5 min后取血清，置于-70 ℃冷藏室內待檢，取血清標本，采用化學發光法檢測血清CA199水平，試劑盒購自天津博奧賽斯生物科技有限公司[批準文號：國食藥監械(準)字2012第3400961號，規格：96人份/盒]，采用膠乳增強免疫比濁法檢測血清AFP及EC水平，試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司[批準文號：國食藥監械(準)字2013第3401971號，規格：R1：1×80 mL R2：1×16 mL]，檢測操作均由專業人員嚴格按照試劑盒說明書進行。(3)2組術前、術后1個月、3個月肝功能指標水平[天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)]、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin，Alb)，取血清標本，采用全自動干式生化分析儀(南京大樹生物醫療技術股份有限公司，批準文號：蘇械注準20172400293)檢測上述指標水平。(4)2組術后并發癥發生率，包括疼痛、肝膿腫、發熱、化療相關性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，疼痛采用視覺模擬評分法[10]評估，總分0～10分，得分>4分納入疼痛評定范圍；CINV分級[11]：未出現惡心、嘔吐為0級；輕微惡心、無嘔吐為Ⅰ級；暫時性的惡心、嘔吐為Ⅱ級；明顯惡心、嘔吐，需要治療為Ⅲ級；難以控制的惡心、嘔吐為Ⅳ級。(5)治療后隨訪1年，統計2組1年生存率。

1.5 統計學方法 采用t檢驗、方差分析和Dunnett-t檢驗、χ2檢驗、Ridit檢驗、卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier，KM)曲線分析和Log-Rank檢驗。

2 結果

2.1 臨床效果 2組術后1個月疾病控制率與疾病緩解率差異均無統計學意義(P>0.05)；術后3個月觀察組疾病控制率和疾病緩解率高于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組臨床效果比較[n;百分率(%)]

2.2 腫瘤標志物 術前，2組血清CA199、AFP、EC水平差異均無統計學意義(P>0.05)；術后1個月、3個月，2組血清CA199、AFP、EC均低于術前(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組腫瘤標志物比較

2.3 肝功能指標 術前、術后1個月，2組血清AST、ALT、TBIL、Alb差異均無統計學意義(P>0.05)；術后3個月，觀察組血清AST、ALT、TBIL低于對照組(P<0.01)，Alb高于對照組(P<0.01)(見表4)。

表4 2組肝功能指標比較

2.4 術后并發癥 觀察組疼痛、肝膿腫發生率與對照組差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組發熱發生率、CINV分級均低于對照組低(P<0.05和P<0.01)(見表5)。

表5 2組術后并發癥比較[n;百分率(%)]

2.5 1年生存率 隨訪1年，觀察組失訪2例，對照組失訪3例。觀察組術后1年生存28例，死亡10例，生存率為73.68%(28/38)，對照組生存19例，死亡18例，生存率為51.35%(19/37)；觀察組術后1年生存率高于對照組(χ2=4.00，P<0.05)(見圖1)。

2.6 典型病例 病人男，71歲，腹痛腹脹1個月入院，經CT、超聲及腫瘤標志物等檢查證實為原發性巨塊型肝癌，臨床分期為Ⅰb期，術前腹部增強CT顯示肝臟出現巨大包塊，動脈期腫瘤不均勻強化顯著(見圖2)。接受CalliSpheres載藥微球經導管動脈化療栓塞治療，術后1個月經腹部增強CT復查顯示腫瘤病灶明顯縮小，臨床效果評價為完全緩解(見圖3)。

3 討論

巨塊型肝癌常為單發性癌塊，也可由多個結節匯集成一大塊，腫瘤直徑較大，往往不能進行手術治療[12]。我國2011肝癌治療指南將巨塊型肝癌列為肝動脈化療栓塞治療的適應證，明確指出分期為Ⅰb～Ⅲb均可行肝動脈化療栓塞治療[13]。

肝動脈化療栓塞的傳統方法為碘油經導管動脈化療栓塞，為盡量提高抗腫瘤效果，栓塞過程中常需加大碘油劑量，碘油劑量增加可加重肝功能損傷，甚至能引發肝功能衰竭，嚴重影響病人預后[14]。目前，國產CalliSpheres載藥微球在原發性肝癌肝動脈化療栓塞治療中的作用越來越受臨床重視，國內學者葛世堂等[15]研究指出，國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療不可切除肝癌是安全可行的，近期臨床療效較好，值得臨床推廣應用。周永祥等[16]將CalliSpheres載藥微球栓塞治療應用于高齡肝癌病人，同樣取得了良好臨床效果。我們此次研究將CalliSpheres載藥微球栓塞應用于原發性巨塊型肝癌的治療中，發現其術后1個月的療效與常規碘油經導管動脈化療栓塞無明顯差異，但術后3個月的疾病緩解率、疾病控制率均明顯高于碘油經導管動脈化療栓塞。分析其原因在于：碘油經導管動脈化療栓塞將碘油、化療藥混合成混懸乳劑進行栓塞治療，混懸乳劑穩定性欠佳，缺乏化療藥持續緩釋的效果，近期療效良好，但隨著時間延長，其化療作用逐漸減弱；而CalliSpheres載藥微球栓塞則不同，CalliSpheres載藥微球作為新型可裝載化療藥物的栓塞材料，其藥物緩釋效應良好，通過使裝載化療藥物的微球在腫瘤血管內部均勻分布，可持久、緩慢釋放化療藥物，從而達到長期、持續的抗腫瘤效果。相關研究證實，CalliSpheres載藥微球可有效延長抗腫瘤時間，增強栓塞效果[17]。因此CalliSpheres載藥微球栓塞能取得持久、有效的治療效果。CA199、AFP、EC為臨床常見腫瘤標志物，臨床已有大量研究證實上述指標可作為評估原發性肝癌診斷、病情評估、療效評估的重要指標[18-19]。本研究發現，采用CalliSpheres載藥微球栓塞治療能進一步下調原發性巨塊型肝癌病人血清CA199、AFP、EC水平，充分證實CalliSpheres載藥微球栓塞在原發性巨塊型肝癌治療方面同樣能取得顯著治療效果。

肝動脈化療栓塞的主要治療機制在于化療藥物對腫瘤細胞的滅活作用，在發揮抗腫瘤作用的同時，對正常肝細胞及周圍組織同樣具有危害性[20]。相關報道[21]顯示，中國原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后惡心嘔吐、局部疼痛、發熱等并發癥發生率均較高，是影響病人治療依從性及預后效果的主要因素之一[21]。本研究發現，采用CalliSpheres載藥微球栓塞治療，能顯著降低化療藥物對原發性巨塊型肝癌病人血清AST、ALT及Alb水平的影響，有助于保護病人肝功能，且能有效降低發熱發生率，減輕惡心嘔吐程度。由于碘油經導管動脈化療栓塞是在短時間內大量釋放化療藥物，對正常肝細胞的損傷程度高，而CalliSpheres載藥微球栓塞可緩慢、持久釋放化療藥物，可有效避免上述缺陷，減輕肝細胞損傷，從而有效降低并發癥發生率。本研究結果還顯示，CalliSpheres載藥微球栓塞治療1年后，原發性巨塊型肝癌的生存率為73.68%，明顯高于碘油經導管動脈化療栓塞治療的病人，提示CalliSpheres載藥微球栓塞在改善原發性巨塊型肝癌病人預后方面具有明顯優勢。

綜上可知，CalliSpheres載藥微球栓塞治療原發性巨塊型肝癌的療效顯著、安全性高，能有效減輕對病人肝功能的影響，提高病人1年生存率，具有較高臨床應用價值。相信隨著國產CalliSpheres載藥微球栓塞治療的不斷推廣應用，其在原發性肝癌治療中將發揮重要作用。