2型糖尿病病人尿ACR與血清胱抑素C及β2微球蛋白的相關性研究

姚桂鳳，湯步陽，黃瑩芝

糖尿病作為21世紀一種常見慢性病，其發病率日益增高，2015年我國糖尿病患病人數已達到1.09億，預計到2040年，中國的糖尿病病人總數量將上升至1.51億[1]。2型糖尿病(T2DM)病人占糖尿病總人數的90%以上，其直接損害及各種并發癥不但會對病人的日常生活造成很大影響，嚴重者還可能會威脅病人的生命。糖尿病腎病(diabetic kideny disease,DKD )是指長期血糖控制不佳對腎臟所造成的損害，作為糖尿病最為常見的微血管并發癥之一,是僅次于心、腦血管疾病的嚴重并發癥[2]。1型糖尿病病人和T2DM病人中分別有30%～40%和15%～ 20%的病人會并發DKD[3]，因此，如果能早期發現和診斷DKD并能及時阻止病程進一步發展，對改善預后、提高病人生活質量至關重要。近年來，血清胱抑素C(Cys-C)被認為是較血肌酐(Scr)更靈敏地反映腎功能的指標[4-5]，血清β2微球蛋白(β2-MG)作為反映腎小球濾過功能的敏感指標，在臨床上常用于DKD早期診斷。本研究選取530例T2DM病人，探討T2DM病人尿白蛋白肌酐比值(ACR)與血Cys-C及β2-MG的相關性。現作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1-10月在蚌埠醫學院第三附屬醫院住院治療的530例T2DM病人。其中男329例，女201例；年齡17～94歲；均明確診斷為T2DM。依據ACR進行分組，依次分為：正常白蛋白尿組(NA組，ACR<30 mg/g)361 例，平均年齡(56.18±12.84) 歲；微量白蛋白尿組(MA組,30 mg/g≤ACR<300 mg/g)118例，平均年齡(58.00±13.89) 歲；大量白蛋白尿組(LA組,ACR≥300 mg/g)51例，平均年齡(61.53±12.07)歲。入選標準：(1)符合1999年世界衛生組織標準，明確診斷為T2DM；(2)排除其他原因引起的急慢性腎病、近期應用腎毒性藥物、使用 ACEI或ARB類藥物者、1 型糖尿病病人、妊娠糖尿病病人、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態、合并感染、嚴重心臟病、嚴重腦血管病變、惡性腫瘤病人。3組一般資料均具有可比性。

1.2 方法 入院當天記錄研究對象基本信息，包括性別、年齡、身高、體質量，并計算體質量指數(BMI，kg/m2)=體質量/身高2。所有研究對象均空腹8 h 以上，尿ACR檢測收集晨間清潔中段尿液，應用比濁法測定尿白蛋白，肌氨酸氧化酶法測定尿肌酐，計算尿ACR(mg/g)=尿微量白蛋白/尿肌酐。所有病人前1天20:00以后禁食，于次日清晨采取靜脈血，檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、Cys-C、β2-MG、尿素氮(BUN)和Scr含量。FPG和HbA1c分別使用葡萄糖氧化酶法和高效液相色譜法(HPLC)原理測定，Cys-C、BUN和Scr使用北京九強生物技術生產的試劑及配套的校準品和質控品，β2-MG使用北京萬泰德瑞診斷技術有有限公司限公司生產的試劑及配套的校準品和質控品，以上均在日立7600-020型全自動生化分析儀上進行檢測。以上所有測定嚴格按照實驗室標準操作規程進行操作。

1.3 統計學方法 采用χ2檢驗、方差分析和q檢驗、Pearson相關性分析。

2 結果

2.1 3組間各檢測指標比較 3組中，性別、BMI、FPG差異無統計學意義(P>0.05)，HbA1C、BUN、Scr、β2-MG和Cys-C差異均有統計學意義(P<0.01)。HbA1C水平，NA組和LA組、MA組和LA組差異無統計學意義(P>0.05)，MA組高于NA組(P<0.01)；BUN和Scr水平，NA組和MA組差異無統計學意義(P>0.05)，LA組高于NA組和MA組(P<0.01);Cys-C和β2-MG水平，NA組

表1 3組檢測指標水平比較

2.2 Cys-C、β2-MG與尿ACR的相關性分析 經Pearson相關分析，血清Cys-C、β2-MG均與尿ACR 呈正相關關系(r=0.402和r=0.624，P<0.01)。

3 討論

隨著近年我國經濟的發展以及居民生活水平的提高，越來越多的人們不再簡單地滿足于溫飽，在飲食方面也有更高的需求。而長期不良的飲食習慣加上久坐少動，隨之帶來糖尿病的發病率呈持續上升，且發病趨于年輕化。研究[6]顯示，糖尿病病程15年以上者，約75%出現心血管事件，45%為微量蛋白尿30～299 mg/L，20%為大量蛋白尿(>300 mg/L)，40%出現腎功能受損；DKD是導致終末期腎病的重要病因[7]。DKD作為糖尿病最為常見的微血管并發癥，早期往往缺乏典型的臨床表現，以前常用的以Scr為基礎的腎小球濾過率評估公式敏感性較差，并不是理想的早期診斷指標。病理結果是早期DKD診斷的金指標，但是卻難以獲得。目前公認的早期診斷DKD的指標如尿白蛋白排泄率等具有局限性[4]，加上腎臟具有強大的代償能力，BUN、Scr等指標在疾病的早期常在正常范圍，因此即使T2DM病人血清BUN、Scr檢測結果在正常參考值范圍內，也不能完全排除腎功能損害。且Scr濃度受許多腎外因素(如肌容量、腎小管分泌水平、飲食攝入等因素)以及藥物和內源性物質的干擾，且通過近曲小管分泌，不夠靈敏，在腎小球濾過率下降>50%才開始上升[5]，因此BUN、Scr不能作為早期診斷DKD的理想指標，一旦這些指標上升，腎小球濾過率已有很大程度的下降，這也預示著疾病已進展至中晚期，此時對腎臟的損害已不可逆轉。盡早地診斷和干預對DKD病人的預后是非常關鍵的。美國腎臟病基金會推薦將尿ACR用于DKD的早期診斷。此次研究將尿ACR作為標準，來探討血清Cys-C和β2-MG在T2DM早期腎損傷中的應用價值。

Cys-C是廣泛存在于血液等多種體液中[8]，產生速率恒定。Cys-C在生理條件下帶有正電荷，能夠自由通過腎小球基底膜，在腎臟的近曲小管全部被重吸收，不再重新入血[9]，而且不被腎小管分泌；腎臟是清除Cys-C唯一的器官，所以Cys-C能夠反映腎小球濾過率的變化，因此是評價腎小球濾過率比較理想的標志物[10]。β2-MG存在于體內幾乎所有有核細胞中，血漿、尿液中β2-MG含量都很少，可自由通過腎小球，經腎小球過濾后幾乎99.9%在近端小管被重吸收，DKD病人的腎功能受損，腎小球濾過率降低導致血β2-MG水平增加，因此血β2-MG亦可作為T2DM病人腎損傷的良好指標。本研究結果顯示，Cys-C和β2-MG水平，NA組0.05)，這與楊娜等[11]研究結果一致。這提示在DKD早期，雖然病人腎小球已經出現輕微損害，但是因腎臟的自我代償能力比較強大，在早期，腎小球功能下降的程度不明顯，血中BUN、Scr水平可以不上升，但是血清Cys-C、β2-MG水平已經顯著升高。說明在 T2DM病人中，腎臟早期損害時血清Cys-C、β2-MG水平比BUN、Scr水平升高更早，由此表明血清Cys-C、β2-MG水平對DKD的早期診斷較BUN和Scr更靈敏，這與劉黎芳等[12-13]研究結果一致。因此血β2-MG可作為反映DKD發生、發展和預后的良好指標。本研究還顯示，對于FPG和HbA1c，除NA組和MA組比較差異有統計學意義(P<0.01)，其余指標組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)，這可能與LA組病人平素血糖控制較好有關，也可能與病人既往T2DM治療史有關。另外，Pearson相關分析結果顯示，530例T2DM病人血清Cys-C、β2-MG與尿ACR 均呈正相關關系(P<0.01)，這與陳忠英等[14]的研究結果一致。

綜上所述，血清Cys-C、β2-MG的升高和T2DM早期腎功能損傷的發生發展有密切關系，且血清Cys-C以及β2-MG在早期DKD中優于BUN和Scr。并且，血清Cys-C、β2-MG與尿ACR均具有良好的相關性，其水平隨著DKD病情進展而不斷變化，對DKD的早期診斷、治療和病情監測具有重要的意義。因此，我們建議對于T2DM病人，除了常規檢查BUN和Scr水平外，還應定期監測血清Cys-C、β2-MG水平，以利于更好地早期診斷DKD，盡早地實施相關干預手段，從而達到延緩DKD病情進展的目的。