揭開多年反復(fù)多發(fā)骨腫痛與痤瘡樣皮疹的“神秘面紗”

盧新宇，劉煜琛，李 忱，葉雨芊，曹逸涵，劉 煒，霍 力，吳煥文，王 濤，吳 南，劉曉清，田欣倫，王 木0，朱惠娟，張 文，張抒揚

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100005 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 2中醫(yī)科 3放射科 4核醫(yī)學(xué)科 5病理科 6皮膚科 7骨科 8感染內(nèi)科 9呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 10口腔科 11內(nèi)分泌科 12風(fēng)濕免疫科 13心內(nèi)科， 北京 100730

1 病歷簡介

患者男性，48歲，主訴“多發(fā)骨腫痛31年，皮疹4年”，于2019年9月11日收住北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科。

1.1 現(xiàn)病史

患者自1988年起無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)多發(fā)骨腫痛，受累部位隨時間逐漸增加，先后累及胸骨柄、下頜骨、上頜骨、右側(cè)肋骨、左側(cè)鎖骨、右側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙膝、雙足及胸腰椎，外院考慮“骨結(jié)核”或“骨纖維結(jié)構(gòu)不良”，行多次手術(shù)治療，包括胸骨、下頜骨、上頜骨、鎖骨及髕骨刮治術(shù)，下頜骨切除術(shù)。術(shù)后骨痛癥狀反復(fù)，雙下肢及右側(cè)肘關(guān)節(jié)活動受限，術(shù)后病理均提示“骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴炎癥”。患者2015年起逐漸出現(xiàn)頭部、顏面部多發(fā)米粒至黃豆大小痤瘡樣皮疹，雙足、右手背出現(xiàn)散在黃豆大小肉芽樣紅色腫物，偶有咳嗽，咯白痰，無發(fā)熱、盜汗等。2018年就診于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，CT提示：雙側(cè)鎖骨、胸骨、右側(cè)肱骨、尺橈骨、胸腰椎、雙足、右側(cè)脛骨、雙側(cè)髕骨多發(fā)骨質(zhì)破壞伴硬化、骨肥厚。2019年9月就診于我院門診，查超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)103.78 mg/L，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)117 mm/h，HLA-B27、抗核抗體(-)，類風(fēng)濕因子 22 kU/L。病程中應(yīng)用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)、抗生素、抗結(jié)核藥物、雙膦酸鹽治療，效果不明顯。現(xiàn)患者雙下肢及右上肢活動不利，雙足刺痛夜間明顯且影響睡眠，視覺模擬評分法評分7分，間斷服用撲熱息痛止痛治療。

自發(fā)病以來，患者否認反復(fù)口腔潰瘍、腮腺腫大、牙齒片狀脫落及雷諾現(xiàn)象；無腹痛、腹瀉、猖獗齲齒等。目前食欲可，睡眠欠佳，大小便正常。近8年體重下降約20 kg。

1.2 既往史

慢性乙型肝炎病毒攜帶狀態(tài)病史10余年。2年前患者突發(fā)胸悶憋氣，胸部CT提示“胸腔積液”，未予特殊治療，1周后自行緩解。否認結(jié)核、傷寒、瘧疾等其他傳染病史，否認外傷史，2000年行下頜骨切除術(shù)時曾于術(shù)中輸血。否認藥物、食物過敏史。預(yù)防接種史不詳。

1.3 個人史及家族史

患者無業(yè)，否認疫區(qū)、疫水接觸史。無吸煙飲酒史。母親因白血病去世，父親因腦出血去世。

1.4 入院查體

患者體型消瘦，輪椅入室。右手背、雙足可見散在黃豆大小肉芽樣紅色腫物(圖1)，頭部、顏面部多發(fā)散在痤瘡，雙側(cè)耳廓可見散在白色皮下結(jié)節(jié)，周身多處陳舊手術(shù)瘢痕，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，鼻梁塌陷，下頜畸形。心肺功能未見異常。脊柱活動受限，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腫大，雙足皮膚呈黑色，腫脹明顯伴局部破潰，右上肢、雙膝、雙足壓痛明顯。雙足背動脈搏動正常。左上肢肌力、肌張力正常，右上肢關(guān)節(jié)變形、屈伸不利，雙下肢肌力3+級，雙下肢肌肉萎縮。

圖 1 患者足部照片

1.5 診療經(jīng)過

患者入院后查血常規(guī)：白細胞(white blood cell, WBC)5.60×109/L，血紅蛋白(hemoglobin, Hb)80 g/L，血小板(platelet, PLT)389×109/L，紅細胞(red blood cell,RBC)3.61×1012/L，平均紅細胞體積73.5 fl，平均紅細胞蛋白量22.1 pg；肝腎功能：白蛋白31 g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶63 U/L，堿性磷酸酶213 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶8 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 6 U/L，堿性磷酸酶213 U/L，血清鈣 2.05 mmol/L。血常規(guī)提示為小細胞低色素性貧血，結(jié)合既往病史考慮為“慢性病性貧血”。自2019年9月15日起予多糖鐵復(fù)合物膠囊150 mg ×1次/d補鐵治療。胸部高分辨CT提示：雙肺微小結(jié)節(jié)影,右肺中葉胸膜下斑片影，考慮炎癥,右肺下葉索條影,胸廓組成骨改變。腫瘤標志物、腹部超聲、下肢深靜脈彩色多普勒超聲均未見異常。2019年9月18日行左足踝部肉芽腫物及右耳白色結(jié)節(jié)處活檢，結(jié)果提示為慢性炎癥性改變。

2 多學(xué)科討論

2.1 放射科

近期患者胸椎正位CT可見脊柱正常曲度消失，終板侵蝕、硬化，椎間隙狹窄，椎旁韌帶多發(fā)鈣化(圖2A)；胸部X線示雙側(cè)鎖骨骨破壞、骨肥厚表現(xiàn)，胸骨柄體膨大，胸鎖關(guān)節(jié)間隙變窄、邊緣模糊(圖2B)。此外，CT可見上頜骨大面積骨質(zhì)吸收及硬化(圖3)，右肘關(guān)節(jié)則存在大量骨質(zhì)破壞及硬化增生(圖4)。未見骨纖維異常增生常見磨玻璃樣改變，整體影像學(xué)表現(xiàn)符合SAPHO綜合征特點。

圖 2 患者胸部CT冠狀位重建示胸椎多發(fā)終板侵蝕，椎間隙變窄，椎旁骨化(A);胸部X線示雙側(cè)鎖骨近端膨大增粗，骨皮質(zhì)硬化增厚(B)

圖 3 患者頭顱CT示上頜骨大面積骨質(zhì)吸收(藍色)及硬化(紅色)(箭頭)

圖 4 患者右肘關(guān)節(jié)X線示大量骨質(zhì)破壞及硬化增生

2.2 核醫(yī)學(xué)科

本例患者骨掃描表現(xiàn)為雙側(cè)胸鎖骨的異常放射性濃聚，即“牛頭征”。在SAPHO綜合征患者的全身骨顯像掃描中(圖5)，約20%的患者可見典型“牛頭征”，出現(xiàn)該表現(xiàn)即可確診SAPHO綜合征[1]。

圖 5 患者全身骨顯像示眶骨、下頜骨、左側(cè)鎖骨、胸骨(相當(dāng)于 T9)、右肘關(guān)節(jié)、右尺骨、雙側(cè)髕骨、左脛骨下段及雙足跗骨、跖骨、趾骨見放射性攝取增高灶

2.3 病理科

該患者骨活檢標本表現(xiàn)為大量纖維組織增生，可見不成熟骨小梁，明確診斷為良性纖維骨性病變。患者標本中見明顯的骨母細胞，與骨纖維結(jié)構(gòu)不良特點不符。骨纖維結(jié)構(gòu)不良病理診斷需結(jié)合臨床及影像學(xué)，當(dāng)病理形態(tài)不典型時，可使用GNAS基因檢測協(xié)助判斷[2]。骨纖維結(jié)構(gòu)不良者組織的GNAS基因檢測特異度極高[3]，靈敏度可達71.9%以上[4]。SAPHO綜合征患者的病理結(jié)果常表現(xiàn)為非特異性炎癥或慢性骨髓炎[1]，明確診斷一般需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)。由于目前患者病理標本年限較久，若需鑒別診斷，可考慮進一步病理活檢。

2.4 皮膚科

患者存在面部多發(fā)痤瘡，頭皮暴發(fā)性痤瘡，滿足SAPHO綜合征中“A”，即痤瘡(acne)的臨床表現(xiàn)。對于其耳廓結(jié)節(jié)及足部腫物情況，取材進行病理活檢，結(jié)果提示均為慢性炎癥性改變(圖6)。足部皮膚顏色改變考慮為大量含鐵血黃素沉積所致，分析原因為患者下肢病變后行動不利，長期廢用所出現(xiàn)的慢性淤積炎癥性改變結(jié)果。

圖 6 患者皮損病理切片(×10，含鐵血黃素染色)示含鐵血黃素沉積(箭頭)

2.5 骨科

該患者存在鎖骨腫脹，骶髂關(guān)節(jié)皮質(zhì)下硬化，胸椎及腰椎硬化、融合，均屬于常見的SAPHO綜合征骨骼受累表現(xiàn)。SAPHO綜合征的骨骼系統(tǒng)損傷表現(xiàn)多樣，大多為無菌性脊柱關(guān)節(jié)炎，發(fā)病初期常以韌帶附著點的炎癥性改變?yōu)橹鳎S后可出現(xiàn)骨溶解、骨增生，以及特異性胸鎖骨“牛頭征”等影像學(xué)表現(xiàn)。SAPHO綜合征骨病變的活檢病理特征特異性差，易誤診，應(yīng)注意與影像學(xué)改變及臨床特點相結(jié)合。

2.6 感染內(nèi)科

患者病程長，無發(fā)熱現(xiàn)象，存在骨骼及皮膚多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，皮損活檢提示慢性炎癥性改變。以上臨床特點無法用感染性疾病解釋，應(yīng)考慮其他疾病。該患者為乙型肝炎病毒表面抗原攜帶者，目前肝功能及肝臟影像學(xué)表現(xiàn)無異常。但后續(xù)診療中仍需關(guān)注病毒水平，使用免疫抑制劑時需慎重，建議同時使用恩替卡韋進行干預(yù)，以預(yù)防乙型肝炎病毒活動，必要時復(fù)查病毒載量。

2.7 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

患者既往無明確結(jié)核病史、結(jié)核患者接觸史，病程中抗結(jié)核治療效果不佳。2年前曾有一過性胸腔積液，后自行好轉(zhuǎn)。以上均不符合結(jié)核病的臨床特征。該患者目前肺部表現(xiàn)為炎癥斑片，受累特征暫不支持SAPHO綜合征。考慮到SAPHO綜合征肺部受累發(fā)生率極低，應(yīng)綜合患者其他臨床表現(xiàn)作進一步分析和診斷。

2.8 口腔科

患者病史中出現(xiàn)右下頜骨溶骨性骨質(zhì)破壞，在行下頜骨刮除術(shù)后于對側(cè)復(fù)發(fā)，這在骨纖維結(jié)構(gòu)不良中較為罕見，更符合SAPHO綜合征骨骼廣泛受累的特征。病理上，SAPHO綜合征一般表現(xiàn)為骨髓炎，而骨纖維結(jié)構(gòu)不良表現(xiàn)為明顯的纖維化和纖維結(jié)節(jié)增生。SAPHO綜合征的下頜骨受累病例往往存在多次手術(shù)、拔牙史及病情復(fù)發(fā)，與該患者情況一致。綜上，該患者下頜骨受累特征支持SAPHO綜合征的診斷。

2.9 內(nèi)分泌科

骨纖維結(jié)構(gòu)不良是一種罕見的骨骼干細胞疾病，主要表現(xiàn)為骨骼畸形、骨折和輕微局部性骨痛，多見長骨、顱面部骨骼受累。骨纖維結(jié)構(gòu)不良的發(fā)病機制與GNAS基因突變有關(guān)，部分多骨型骨纖維結(jié)構(gòu)不良患者可出現(xiàn)皮膚牛奶咖啡斑和/或內(nèi)分泌器官功能亢進等臨床表現(xiàn)，稱為McCune-Albright綜合征(MAS)。本例患者主訴為反復(fù)骨腫痛，無其他MAS相關(guān)表現(xiàn)。此外，骨纖維結(jié)構(gòu)不良是正常骨組織被增生的纖維組織和結(jié)構(gòu)紊亂的不成熟骨組織取代，一般無骨硬化表現(xiàn)。而該患者存在炎癥狀態(tài)下的骨溶解、骨肥厚及骨硬化，更符合SAPHO綜合征表現(xiàn)。

2.10 風(fēng)濕免疫科

臨床上由于SAPHO綜合征的罕見性，尚無明確的診斷標準及治療指南，目前廣泛被一線醫(yī)生所接受的診斷標準是由美國風(fēng)濕協(xié)會于2003年發(fā)布，患者只要符合以下4個標準中的任意1個，即可診斷為SAPHO綜合征：(1)骨關(guān)節(jié)受累伴嚴重痤瘡；(2)骨關(guān)節(jié)受累伴隨掌趾膿皰病或指(趾)甲改變；(3)成人無菌型骨質(zhì)增生/骨炎；(4)兒童慢性復(fù)發(fā)性多病灶性骨炎。該患者存在多發(fā)骨腫痛，皮膚存在暴發(fā)性痤瘡，影像學(xué)可見多病灶性骨質(zhì)破壞、硬化及“牛頭征”，根據(jù)上述標準，可確診為SAPHO綜合征。SAPHO綜合征的治療需雙管齊下，一方面控制炎癥以緩解患者臨床癥狀，另一方面應(yīng)調(diào)節(jié)骨代謝以防止病情進一步發(fā)展[5]。目前其臨床用藥包括NSAIDs、生物制劑、抗風(fēng)濕類藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)以及雙膦酸鹽等。結(jié)合患者病史及本團隊長期治療SAPHO綜合征的經(jīng)驗，目前考慮先使用雷公藤多苷片口服治療，并定期監(jiān)控患者臨床變化，如若癥狀未明顯改善，可考慮改用生物制劑或其他DMARDs。

3 最終診斷

SAPHO綜合征。

4 治療與隨訪

自2019年9月21日起予患者口服雷公藤多苷片20 mg ×3次/d，恩替卡韋0.5 mg ×1次/d預(yù)防性抗病毒治療。入院治療后，患者乏力較前改善，雙足刺痛感減輕，雙下肢、右上肢及脊柱活動仍受限，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腫大，雙足腫脹、局部破潰結(jié)痂，右上肢、雙膝、雙足壓痛明顯。2019年9月23日出院，定期門診復(fù)查癥狀及炎癥指標。

患者出院后遵醫(yī)囑規(guī)律用藥，于2020年1月2日復(fù)診，痤瘡、骨痛癥狀緩解，自述睡眠質(zhì)量明顯改善。血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.29×109/L，Hb 154 g/L，PLT 190×109/L，RBC 5.85×1012/L；hs-CRP 22.53 mg/L；ESR 25 mm/h。炎癥指標明顯改善，病情得到有效緩解，囑患者繼續(xù)目前治療方案并定期復(fù)查。

5 討論

SAPHO綜合征指出現(xiàn)滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)及骨炎(osteitis)等一系列病變的骨關(guān)節(jié)皮膚病，最早于1987年由Chamot等提出[5]。SAPHO綜合征的骨關(guān)節(jié)受累以前胸壁的骨腫痛為著，此外也可發(fā)生于脊柱、長骨、髂骨、下頜骨和恥骨等。在兒童和青年中，早期或為無菌性溶骨性損害(慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎)，隨病情進展可出現(xiàn)骨硬化和骨肥厚。皮膚損害一般表現(xiàn)為掌跖膿皰病或重癥痤瘡(聚會性痤瘡或暴發(fā)性痤瘡)。SAPHO綜合征多見于30～50歲人群，據(jù)文獻統(tǒng)計，日本的年患病率為0.001 44/100 000[6]，屬于罕見病。作為一種慢性免疫反應(yīng)介導(dǎo)的疾病，SAPHO綜合征曾被歸類為脊椎關(guān)節(jié)炎。但由于缺少和HLA-B27之間的聯(lián)系，目前更多觀點認為SAPHO綜合征是一類以慢性無菌性骨炎和皮損為特點的獨立的臨床疾病[7]。

SAPHO綜合征與感染性骨髓炎的鑒別是臨床實踐中的難點，通常需綜合患者臨床癥狀、骨活檢結(jié)果及影像學(xué)資料進行分析。臨床癥狀方面，同時存在的多病灶非感染性骨炎與掌跖膿皰病、暴發(fā)性痤瘡等皮膚病變是SAPHO的典型特征[7- 9]，而感染性骨髓炎通常不同時涉及此類皮膚病變[10]。當(dāng)不存在皮膚表現(xiàn)時，可行骨活檢判斷是否存在感染性因素[10- 11]，以利于進一步診斷。值得注意的是，SAPHO綜合征的病理結(jié)果常為非特異性炎癥，因此需聯(lián)系臨床和影像學(xué)結(jié)果以協(xié)助診斷。

影像學(xué)檢查是目前診斷SAPHO綜合征最直接的方式。前胸壁是SAPHO綜合征中最常見的骨骼受累部位，通常累及雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、胸肋關(guān)節(jié)、胸骨、鎖骨，胸部影像學(xué)檢查可見典型的“牛頭征”[12]。而感染性骨髓炎則通常表現(xiàn)為外周長骨及周圍軟組織受累[10]，二者存在明顯不同。此外MRI可用于明確骨髓和軟組織水腫[13]，CT可發(fā)現(xiàn)骨炎、骨質(zhì)增生及硬化[14- 16]，全身骨掃描顯像則能在二者的基礎(chǔ)上，額外顯示約67%易被忽略的靜止性骨骼病變[13]。結(jié)合各種不同影像學(xué)資料有助于對SAPHO疑似患者的診斷。

治療方面，目前臨床使用的一線藥物以NSAIDs及鎮(zhèn)痛類藥物為主，其療效不明顯時可考慮糖皮質(zhì)激素及DMARDs。此外生物制劑及雙膦酸鹽也逐漸在臨床廣泛應(yīng)用，但部分患者療效欠佳，原因可能為SAPHO綜合征的發(fā)病機制受多種因素影響[17]。近年來發(fā)現(xiàn)雷公藤療法也能夠有效控制SAPHO綜合征患者的臨床癥狀，相關(guān)報道表明，患者服用雷公藤多苷片后皮疹及骨髓水腫的癥狀得到明顯改善[16]，因此可于常規(guī)藥物治療失敗后考慮使用。此外，盡管大部分SAPHO綜合征患者均有手術(shù)治療史，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，因此不予推薦[17]。以本例患者為例，多次手術(shù)不僅未能有效控制病情進展，反而對患者的生活質(zhì)量造成負面影響。

綜上，對于SAPHO綜合征，應(yīng)根據(jù)疾病臨床表現(xiàn)和特點，選取合適的檢查手段，盡早作出正確診斷，并恰當(dāng)選用藥物治療方案以緩解患者病痛。

本案例中，多學(xué)科診療從多個角度論述了SAPHO綜合征的臨床特征，重點討論了SAPHO綜合征和骨纖維結(jié)構(gòu)不良的鑒別診斷，最終采取了合適的治療方式。這一案例體現(xiàn)了多學(xué)科協(xié)作在疑難病診治中的必要性和有效性。

6 專家點評

北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科張抒揚教授SAPHO綜合征的臨床診療難點在于關(guān)注并聯(lián)系患者多方面的臨床表現(xiàn)予以診斷。在長達30年的病程中，該患者曾被診斷為骨結(jié)核、骨纖維結(jié)構(gòu)不良等，并行多次手術(shù)治療，但既往診療經(jīng)過并未有效緩解和改善患者病情。

本次病例中，臨床一線醫(yī)生能夠迅速結(jié)合患者多方面臨床表現(xiàn)，及時準確地展開診治，體現(xiàn)了多學(xué)科診療在疑難病診治中的優(yōu)勢。我院長期以來持續(xù)關(guān)注SAPHO綜合征等眾多罕見病，并進行了相應(yīng)臨床及基礎(chǔ)研究，對臨床工作產(chǎn)生了積極影響。本病例在采取雷公藤療法后，皮疹明顯改善，生活質(zhì)量顯著提高。出院后持續(xù)關(guān)注患者炎癥指標變化，對炎癥進行有效控制，從源頭上控制病情進展，亦體現(xiàn)了診療的延續(xù)性。通過對該病例的分析可幫助臨床醫(yī)生厘清類似臨床特征的鑒別診斷思路，重視多學(xué)科診療在疑難病例診治過程中的作用。

作者貢獻：盧新宇、劉煜琛負責(zé)文章撰寫及修訂；李忱負責(zé)提供病例資料及文章構(gòu)思及修訂；葉雨芊、曹逸涵、劉煒、霍力、吳煥文、王濤、吳南、劉曉清、田欣倫、王木、朱惠娟、張文、張抒揚負責(zé)文章修訂。

利益沖突：無