鏡像同倫功能連接在輕度認知障礙腦功能檢查中的應用

葛懷志，陳久尊，徐雷，林鋒，吳愛琴

溫州醫科大學附屬第二醫院 放射科，浙江 溫州 325027

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）為介于正常衰老到癡呆之間的一種過渡階段和認知功能損害綜合征[1]。有數據顯示，在65歲及以上人群中MCI患病率高達20%，且每年有10%～15% MCI患者發展為阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）[1-3]，因此，進一步研究其病理生理機制對于其早期診斷和治療尤為重要。靜息狀態下腦功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其操作便捷、無需特殊試驗條件、無創，在抑郁、AD、帕金森等神經精神疾病的研究中被廣泛應用[4-7]。基于體素的鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）通過計算兩大腦半球等位體素的時間序列的相關系數，來反映兩大腦半球等位腦區之間的功能連接情況及協調性程度[5]，而基于種子的功能連接（functional connectivity，FC）其原理與VMHC相似，可檢測任意感興趣區之間連接情況。WANG等[6]研究發現，正常人群中與認知相關的腦區兩大腦半球存在較強的功能連接。本研究采用VMHC及FC的方法研究MCI患者靜息態下兩大腦半球間及全腦內部的功能連接情況及協調程度，以期為MCI的臨床診斷和治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年1月至2019年7月至溫州醫科大學附屬第二醫院就診的MCI患者29例（年齡50～85歲）納入MCI組，同時招募到性別、年齡和文化程度匹配的健康對照者29例（年齡51～82歲）納入HC組。所有受試對象在磁共振掃描之前均由高年資神經內科醫師進行精神心理量表測評和臨床綜合評估。MCI組納入標準[8]：①存在記憶功能障礙且時間持續超過6個月（由年齡和文化程度校正）；②右利手；③簡明精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）測驗得分：認知功能得分大于24分，同時日常活動規模得分小于26分；④蒙特利爾認知評定量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）測驗得分小于26分；⑤無癡呆癥狀。HC組納入標準：①無神經精神性疾病；②無磁共振掃描禁忌證；③右利手；④MMSE測驗得分大于26分；⑤MoCA測驗得分大于25分。兩組受試對象性別、年齡、文化程度差異均無統計學意義（均P＞0.05），而MMSE、MoCA評分差異有統計學意義（均P＜0.001），見表1。本研究得到本院倫理委員會的批準，所有受試對象簽署知情同意書。

1.2 磁共振檢查方法 使用美國GE Discovery750 3.0T超導磁共振掃描儀、32通道相控陣線圈進行數據采集。磁共振掃描時用軟墊固定頭部，用子彈型耳塞保護聽力，囑受試者閉眼安靜仰臥于檢查床，放松，避免劇烈思維活動以達到靜息狀態，先行腦部常規序列及3D-T1WI掃描，未見明顯異常者繼續行功能序列掃描，腦功能序列參數為：平面回波序列，共54層平行于AC-PC連線橫軸位，層厚 3 mm，層間隔0 mm，矩陣64×64，TR 2 500 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，掃描野200 mm×200 mm，掃描時長450 s，共180個時間點。

1.3 數據預處理 使用DPABI_V4.0軟件（http://www.rfmri.org）及SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對腦功能數據進行處理。預處理步驟為：將DICOM原始數據格式轉換為NIFTI格式，去除前10個時間點數據，進行時間、運動校正后匹配到蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm，用高斯核（FWHM 6 mm）平滑處理，使用線性濾波去除低頻漂移及高頻噪聲，計算全腦各鏡像對稱體素間Pearson相關系數得到VMHC值并生成VMHC圖，最后使用Fisher’sto-z進行數據轉換使其趨于正態分布便于后續分析。以VMHC存在差異的腦區為種子點，與全腦各體素進行Pearson相關FC分析。提取MCI組VMHC存在差異腦區的VMHC值，經Fisher’s-to-z正態化轉換。

1.4 統計學處理方法 基本資料使用SPSS19.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以 ±s表 示，比較使用獨立樣本t檢驗；計數資料比較使用χ2檢驗。MCI組和HC組的VMHC和FC數據使用rest軟件（http://www.restfmri.net）進行獨立樣本t檢驗。多重比較矯正使用AlphaSim方法，矯正的P＜0.05，對應單個體素P＜0.005，核團大小＞25[9]。存在差異腦區VMHC值與神經心理學量表之間相關性分析使用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 受試對象一般資料及量表評分

2 結果

2.1 兩組VMHC及FC比較 MCI組雙側顳上回VMHC較HC組增加（差異體素41個，t=4.264，P＜0.05）。以雙側顳上回為種子點與全腦功能連接分析，MCI組右側顳上回與左側梭狀回、左側顳中回、右側額下回、左側楔葉及左側枕中回的功能連接較HC組增加（P＜0.05），MCI組左側顳上回與右側梭狀回、左側額中回及右側額中回的功能連接較HC組增加 （P＜0.05）。見表2、圖1-3。

2.2 MCI組雙側顳上回VMHC值與神經心理學變量相關性分析 MCI組顳上回VMHC值與年齡、文化程度、MMSE評分、MoCA評分無顯著相關性（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組VMHC及FC比較

圖1 全腦VMHC分析存在差異的腦區（MCI＞HC組）

3 討論

VMHC及FC為分析兩大腦半球間及任意功能區之間功能連接強度及協調性的可靠rs-f MRI分析指標[10]。本研究采用VMHC及FC的方法探討MCI患者腦功能連接異常改變情況，發現MCI患者雙側顳上回（BA22）VMHC值較HC組增加，左側顳上回與對側額中回（BA47）、梭狀回（BA37）及同側額中回（BA11、46）的功能連接較HC組增強，右側顳上回與對側梭狀回（BA19）、顳中回（BA21）、楔葉（BA17）、枕中回（BA18）及同側額下回（BA47）的功能連接較HC組增強，未發現功能減弱區域，提示MCI患者存在上述腦區間功能連接強度及協調性增強。

MCI為正常衰老與癡呆之間的一種過渡狀態，正常衰老、MCI及癡呆均存在不同程度大腦退行性改變。研究[11-13]表明，正常衰老、MCI及癡呆患者均存在不同程度的腦功能連接減弱，但GARDINI等[13]使用FC方法研究發現，MCI患者存在內側前額葉與扣帶后部之間等默認模式網絡的連接性增加，證實MCI患者存在功能連接代償機制。本研究通過VMHC方法發現，相比于正常衰老者，MCI患者雙側顳上回（BA22）功能連接增強。感覺語言中樞（Wernicke區）位于優勢大腦側的顳上回后部，本研究納入受試對象均為右利手，因此左側顳上回（BA22）為感覺語言中樞。基于任務態功能磁共振研究[14]也表明圖片命名任務可激活左側顳上回（BA22）等語言區。有研究[15-17]表明MCI患者早期即存在內側顳葉及其他腦區的結構和功能改變，且白質的改變要早于灰質及結構的改變。人類兩側大腦高度同源且功能相似[6]，當一側（如左側）腦區損害時，對側（右側）等位腦區及功能相似腦區則可代償性功能增強以彌補功能的缺失，因此本研究發現雙側顳上回同倫連接增強，提示MCI可能存在感覺語言中樞損害并伴有對側腦區的代償性功能增強。

圖2 右側顳上回與全腦FC分析存在差異的腦區（MCI組＞HC組）

鄭金龍等[18]研究發現，執行語義記憶相關任務時左側額上中下回、梭狀回（BA46、47、37）激活，且語義記憶相關的腦區也存在優勢半球偏側化，語言功能區與語義記憶功能區存在一定互補相關性。本研究發現左側顳上回與額中回（BA47）、梭狀回（BA37）及額中回（BA11、46）的功能連接增強，即MCI患者存在感覺語言中樞與語義記憶功能區功能連接增強，提示感覺語言中樞與語義記憶功能區之間互補代償機制增多，進一步支持感覺語言中樞損害。以右側顳上回作為種子與全腦功能連接分析發現其與對側梭狀回（BA19）、顳中回（BA21）、楔葉（BA17）、枕中回（BA18）及同側額下回（BA47）的功能連接增強，即右側顳上回（非優勢大腦側BA22）與視覺、語言功能區連接增強，提示右側顳上回可能為代償性感覺語言中樞，且通過與相關功能區連接增強以發揮代償功能。

本研究MCI組雙側顳中回VMHC值與MMSE、MoCA評分均無顯著相關性，提示雙側顳中回VMHC值大小可能不能反映MCI嚴重程度，或者因樣本量有限在反映MCI嚴重程度方面需要進一步驗證。

AD起病隱匿，其病程可分為三階段：臨床前期、MCI及癡呆，漸進性病程不可逆轉，確診時多進入癡呆期[19-20]。隨著我國老齡化的發展，其發病率還會進一步增加。MCI被認為是AD進行預防和治療干預的最佳時期，因此本研究采用VMHC及FC方法研究MCI患者靜息態腦功能活動表型，有助于MCI及AD的早發現、早診斷、早治療及其發病機制的探索。

圖3 左側顳上回與全腦FC分析存在差異的腦區（MCI組＞HC組）

表3 MCI組差異腦區VMHC值與神經心理學變量相關性分析

本研究存在一定局限性：首先本研究樣本量有限，其結果是否具普遍性還需多樣本大數據驗證；其次，研究對象中老年人居多，多伴有慢性疾病需要長期藥物治療，本研究未排除不同藥物可能對結果造成的干擾，以及一定治療后相應腦功能表型能否緩解還需進一步驗證；最后，單一功能連接表型只能反映靜息狀態下腦功能情況，還需結合神經病學、精神病學及其他基礎學科相關資料進一步分析，提供更加準確、客觀的結論，為MCI的早期診斷和治療提供參考。