血清胱抑素C對冠心病患者血管病變支數及預后的評估價值

高珍艷，吳葉順，屠曉鳴，徐紅青，吳夢琦，俎德玲，傅安藝

溫州醫科大學附屬衢州醫院（衢州市人民醫院） 心血管內科，浙江 衢州 324000

隨著生活方式和人口老齡化的轉變，目前心臟疾病譜發生了變化，冠心病的發病率和病死率呈快速上升趨勢，冠心病已成為嚴重危害公眾健康的主要慢性非傳染性疾病[1]，對冠心病患者進行病變程度和風險預后評估變得至關重要。雖然冠狀動脈造影是評價冠狀動脈病變嚴重程度的金標準，但其作為一項高成本、有創性操作具有其不可避免的局限 性[2-3]，通過非侵入性檢查預測冠狀動脈復雜多支病變的可能性越來越受到關注[3]，探索高效、便捷的新型血清生物標志物也具有重要價值與前景。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一種由有核細胞以恒定速率產生的低分子量蛋白質，其血清濃度主要取決于腎小球濾過率[4]。最近的研究表明，Cys-C可參與炎癥反應、細胞外基質降解及血管重構等病理過程，并調節動脈粥樣硬化斑塊的形成與發展[5-6]。 本研究旨在進一步闡明血清Cys-C與冠心病血管病變支數的相關性，并探討其在評價疾病風險分層及預后評估中的臨床意義。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2019年4月至2020年6月在衢州市人民醫院心血管內科住院的冠心病患者173例，納入標準：2010年中華人民共和國衛生部發布的《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準（WS 319-2010）》。 排除標準：①合并病毒性心肌炎、感染性心內膜炎等；②存在嚴重的心瓣膜病、其他心臟畸形或復雜先心病；③合并嚴重惡性心律失常；④失代償性腎功能不全[估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 m L/（min·1.73 m2）或血肌酐＞177 μmol/L]；⑤有嚴重肝功能不全（合并黃疸、門脈高壓、腹水、肝性腦病等）；⑥急性腦血管意外；⑦合并甲狀腺疾病；⑧合并嚴重感染或惡性腫瘤等。本研究經醫院倫理委員會審核批準，所有入組者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 通過研究對象訪談、調閱醫療檔案及臨床測量等形式獲得一般臨床資料，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、收縮壓、脈壓、糖尿病史、吸煙史、飲酒史。采集空腹靜脈血，檢測谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、高敏C反應蛋白（h ig h-sen sitivity C-reactive protein，hs-CRP）、尿酸、肌酐（creatinine，Cr）、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lip op rotein，LDL）、脂蛋白a、腦鈉肽（brain n atriu retic p ep tid e，BNP）、同型半胱氨酸 （homocysteine，Hcy）、Cys-C等指標。根據 Cockcroft-Gault公式計算得出eGFR。所有患者接受經胸二維超聲心動圖檢查以獲得左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）。所有患者經橈動脈或股動脈穿刺，進行冠狀動脈造影術，檢查左前降支、左回旋支和右冠狀動脈，以評估狹窄程度≥50%的冠狀動脈數目，如果累及左主干，則認為至少是包含左前降支和左回旋支病變的雙 支血管病變。根據冠狀動脈造影檢查結果將冠心病患者分為：單支病變組、雙支病變組和三支病變組。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS24.0軟件進行統計分析。計量資料用 ±s表示，兩組間比較符合正態分布的用獨立樣本t檢驗，非正態分布用Mann-Whitney U檢驗；多組間比較方差齊性的用單因素方差分析，方差不齊用Tamhane’s T2檢驗。計數資料用百分比表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。兩連續性變量間相關分析用Pearson相關性分析；連續性變量與分類變量間相關分析用Spearman相關性分析；影響因素分析采用多元有序logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組間一般臨床資料比較 173例冠心病患者中，單支病變有34例，雙支病變有42例，三支病變有97例。3組間尿酸水平及HDL水平差異有統計學意義（P＜0.05）；三支病變組較雙支病變組及單支病變組血清尿酸水平更高、HDL水平更低（均P＜ 0.05），見表1。

2.2 3 組間血清Cys-C水平比較 雙支病變組和三支病變組Cys-C表達水平較單支病變組顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），見圖1。

2.3 血管病變支數影響因素多元有序logistic回歸分析 多元有序logistic回歸分析表明，HDL和Cys-C水平是影響冠狀動脈病變支數的相關因素，見表2。

2.4 血清Cys-C水平與各臨床參數間的相關性分析 血清Cys-C水平與LVEF呈負相關（r=-0.462，P＜0.001），與年齡、hs-CRP、BNP、Hcy水平存呈正相關（r=0.535，P＜0.001；r=0.199，P=0.009；r=0.537，P＜0.001；r=0.665，P＜0.001），見圖2。

3 討論

血清Cys-C是一種新的腎功能不全的內源性標志物，Cys-C因不受性別、飲食、肌肉質量等因素影響而被認為是更敏感的腎功能指標[4，7]。Cys-C的主要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，調節蛋白質的細胞內代謝，避免細胞損傷[8]。研究證明，與Cr或eGFR相比，Cys-C能更好地預測高危患者的心血管事件風險和全因死亡率[9]。本研究評估了Cys-C與冠心病之間的關系，納入標準中排除了失代償性腎功能不全的患者，以避免嚴重腎臟疾病對結果的影響，統計分析提示血清Cys-C水平隨冠狀動脈受累支數的增加呈上升趨勢，而Cr或eGFR水平在組間無明顯差異，并且Cys-C水平升高是冠心病多支病變的相關因素。這一結論與DOGANER等[10]的研究結果相符，他們發現隨著Cys-C水平的升高，冠心病患者冠狀動脈的狹窄程度顯著增加，Cys-C水平的高低可反映病情的嚴重程度。以上數據表明Cys-C可能是一種較Cr或eGFR更敏感、可用于預測冠心病患者冠脈病變嚴重程度的實驗室指標。

表1 3組間一般臨床資料比較

圖1 3組間血清Cys-C水平比較

血清Cys-C水平與冠心病發生發展的關系可能與識別早期腎功能不全相關。輕度腎功能不全時，C反應蛋白等炎癥因子及纖維蛋白原等凝血因子水平已顯著升高，這些因素可通過影響斑塊穩定性和斑塊破裂后的血栓形成明顯增加冠心病風險[11]； 腎功能不全也與高血壓、高血糖、高血脂等傳統心血管危險因素密切相關，共同促進動脈粥樣硬化的發展[12]。同時，Cys-C還可能通過影響炎癥反應、細胞外基質降解、血管壁重塑等過程參與動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生[5-6]。在生理條件下，Cys-C通過抑制蛋白水解酶的活性來預防細胞被內源性和外源性蛋白酶分解，避免細胞損傷；但當血管壁受損時，炎癥細胞因子刺激組織蛋白酶過表達，血清Cys-C水平反應性升高，組織蛋白酶與Cys-C的平衡失調可介導動脈斑塊中膠原降解，從而增加斑塊破裂風險[5-6]。既往研究表明，Cys-C及其降解產物可調節炎癥過程中粒細胞的吞噬和趨化功能[13]， 本研究結果也發現Cys-C水平與炎癥標志物hs-CRP之間存在顯著正相關性。因此，與炎癥反應相關的動脈粥樣硬化斑塊改變可能是血清Cys-C參與心血管疾病風險分層的機制之一。

表2 血管病變支數影響因素多元有序logistic回歸分析

圖2 血清Cys-C水平與各臨床參數間的相關性分析

本研究結果還提示冠心病患者血清Cys-C水平與LVEF間存在顯著負相關，并與BNP、Hcy水平間存在顯著正相關關系。鑒于既往眾多研究已表明LVEF水平降低、BNP和Hcy水平升高是冠心病患者不良預后的重要危險因素[14-16]，推測，與之密切相關的血清Cys-C水平在冠心病預后風險評估也具有重要價值。一項納入277例冠心病患者（eGFR均＞ 60 mL/min/1.73 m2）、平均隨訪63個月的臨床研究表明，高血清CysC水平的患者心腦血管死亡、急性冠脈綜合征、卒中和急性心力衰竭等主要不良心腦血管事件的發生率顯著高于血清Cys-C水平低的患者，且多變量分析顯示血清Cys-C水平是主要不良心腦血管事件的獨立預測因子[17]；ABID等[18]研究也發現，Cys-C水平＞1.2 mg/L的冠心病患者的死亡風險增高4.8倍。Cys-C在評估冠心病患者預后中的價值與腎功能損害無關，而是與炎癥反應和影響動脈粥樣硬化進程直接相關，血清Cys-C水平有希望成為指導冠心病危險分層的良好預后指標。

冠心病患者血清Cys-C水平在冠狀動脈雙支病變及三支病變時顯著升高，且在評價疾病風險分層及預后評估中具有臨床指導意義，Cys-C作為一種潛在的血清生物標志物在篩查冠心病多支病變及預測不良心血管事件中具有廣泛的應用價值。本研究在納入病例時，未能采用傾向性評分匹配，導致基線數據具有一定差異；且本研究未能進行冠心病預后隨訪，而是通過分析血清Cys-C水平與冠心病不良預后危險因素的相關性來評估Cys-C的預后評估價值，具有一定局限性。目前還需要基于更大冠心病人群樣本的前瞻性隊列研究來探討證實本研究所提出的結論。