垂體瘤繼發黃色肉芽腫的臨床特征分析

李卓群，尉偉，李照建，付偉偉，王宇翔，尹宏偉，王志興，豐育功

黃色肉芽腫又稱膽固醇肉芽腫或黃色肉芽腫反應[1]，是肉芽腫樣病變的一種類型，好發于面部、頸部和軀干上部皮膚，較少累及中樞神經系統。 在顱內，發生于鞍區的黃色肉芽腫十分少見，最常繼發于顱咽管瘤，其次是Rathke氏囊腫[2-5]。而垂體瘤繼發黃色肉芽腫(pituitary adenomas with xanthogranuloma)更為罕見，國內外文獻報道較少。青島大學附屬醫院神經外科于2009年2月—2016年7月收治5例垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者(均經術后病理檢查確診)。本研究對5例垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者的臨床資料進行回顧分析，并結合相關文獻探討其臨床、影像、病理特征及治療與預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男1例，女4例；年齡 33～73歲，平均年齡為51.4歲；均經術后病理檢查證實。臨床表現為頭暈頭痛者3例、視力下降2例、多飲多尿1例、肢端肥大1例。在4例女性患者中，有2例患者以原發性閉經為首發表現。5例患者均無突發性劇烈頭痛及視力迅速下降的表現。

1.2 方法

1.2.1 內分泌檢查 術前內分泌學檢查示5例患者均為部分性垂體前葉功能減退；其中皮質醇(CORT)降低者5例，游離三碘甲狀腺素(FT3)、游離四碘甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)降低2例，泌乳素(PRL)升高3例，生長激素(GH)升高1例。

1.2.2 影像學檢查 患者術前均行顱腦CT及MRI平掃和增強掃描檢查。CT檢查示，鞍區等、低密度病變3例，低密度病變1例，混合密度病變1例。MRI檢查示鞍區混合信號腫瘤，腫瘤直徑16～25 mm，平均直徑21 mm(均為垂體大腺瘤)；T1WI上，腫瘤以高信號為主者3例，以低信號為主同時含有高信號灶2例；T2WI上，以高信號為主者2例，以低信號為主同時含有高信號灶2例，以等高信號為主同時含有高信號灶1例。3例患者T2WI示腫瘤為囊性，囊壁可見含鐵血黃素沉著的低信號影；T1WI增強掃描示腫瘤邊緣強化者2例，不均勻強化3例(圖1、2)。術前診斷為垂體瘤3例，垂體瘤伴卒中1例，顱咽管瘤1例。

A:CT平掃示鞍區類圓形低密度占位病變； B：MRI T1WI； C：MRI T2WI，示病變鞍內及鞍上囊性部分T1WI和T2WI均為高信號，部分囊壁有含鐵血黃素沉著的低信號影(黑色箭頭所指)； D:MRI增強掃描示病變邊緣不均勻強化

A：T1WI矢狀位； B：T1WI冠狀位； C：T2WI軸位; D：T2WI冠狀位，示腫瘤內有囊變，囊變部分T1WI和T2W均為高信號，腫瘤內有含鐵血黃素沉著的低信號影像(白色箭頭所指)

1.2.3 治療方式 本組5例患者中，4例患者行神經內鏡下經鼻蝶入路腫瘤切除術，1例患者行右側翼點入路開顱腫瘤切除術。

1.2.4 療效評判 患者術后隨訪觀察6～12個月，用格拉斯哥預后量表(Glasgow outcome scale，GOS)評分評定患者的預后，GOS評分4～5分者為預后良好，1～3分者為預后不良。隨訪時進行顱腦MRI復查，觀察有無腫瘤復發。

2 結 果

2.1 術中所見及腫瘤切除程度 本組5例患者術中均見腫瘤呈灰白色、質地較韌、包膜完整、血供豐富、與垂體柄粘連緊密，腫瘤內部成分復雜。5例患者術中均發現有非出血性軟組織成分，3例患者有肉眼可見的膽固醇結晶樣物質，2例患者可見腫瘤內含有粘稠黃綠色樣液體(圖3)。顯露腫瘤后，用環形刮匙刮除囊腫內組織,取瘤鉗切除腫瘤組織及囊壁；與下丘腦、垂體柄及周圍血管神經粘連緊密的囊壁不易切除，予以保留。5例患者中，2例患者鏡下腫瘤全切除,3例患者腫瘤次全切除。

2.2 病理檢查結果 術后病理檢查示，非出血性軟組織成分由腫瘤及黃色肉芽腫組成，其中黃色肉芽腫的主要成分為膽固醇結晶者5例，合并有異物巨細胞3例、含鐵血黃素沉著3例、纖維組織增生1例、慢性炎癥浸潤2例(圖4)。5例患者術后病理檢查均診斷為垂體瘤繼發黃色肉芽腫。

2.3 治療效果與預后 術后3例患者的頭暈、頭痛癥狀消失，2例患者視力障礙較術前好轉。3例患者出現短暫性尿崩癥，給予口服彌凝及皮下注射垂體后葉素治療；3例患者出現皮質醇及甲狀腺功能低下，給予口服醋酸潑尼松片和優甲樂，補充皮質醇及甲狀腺激素。經治療后患者尿崩癥及垂體功能低下均得到不同程度的改善，其中1例患者需要長期激素替代治療。5例患者的平均住院時間為10.8 d。術后6～12個月隨訪，4例患者GOS評分為5分，1例患者GOS評分為4分，均預后良好；顱腦MRI復查示均無腫瘤復發。見表1。

A:切開鞍底硬膜,內鏡下見黃綠色粘稠囊液及細顆粒樣膽固醇結晶;B:切除腫瘤后,可見腫瘤實性部分內含黃色脂肪樣組織

表1 本組患者的臨床資料

3 討 論

黃色肉芽腫是肉芽腫樣病變的一種類型，好發于面部、頸部和軀干上部，較少累及中樞神經系統。顱內黃色肉芽腫少見，WHO于2000年將其定義為一種顱內腫瘤[6]。中樞神經系統黃色肉芽腫好發于中耳、乳突、副鼻竇和脈絡叢等部位[4]，而鞍區黃色肉芽腫則十分少見。國內外學者常常將鞍區黃色肉芽腫作為一個整體進行研究報道[6-11]。Shirataki等[7](1988年)分析了211例鞍區腫瘤病例，其中只有4例患者(1.9%)表現出典型的膽固醇肉芽腫特征。Jung等(2008年)回顧分析了其科室5年內治療的159例鞍區和鞍旁腫瘤，發現只有2例患者(1.3%)合并黃色肉芽腫反應[8]。在鞍區，黃色肉芽腫最常繼發于顱咽管瘤，其次是Rathke氏囊腫[2-5]，也可以繼發于垂體瘤，但臨床上更為罕見；國內外相關文獻報道較少。

鞍區黃色肉芽腫過去被認為與成釉細胞型顱咽管瘤相關。但在1999年，Paulus等分析了一組鞍區黃色肉芽腫病例，首次提出此類病變不同于成釉細胞型顱咽管瘤，是一種獨立的病理實體，在臨床及病理特征方面與顱咽管瘤有顯著的不同[4]。黃色肉芽腫的組織病理學成分包括泡沫巨噬細胞、多核巨細胞、膽固醇結晶、淋巴細胞浸潤、含鐵血黃素沉積和纖維組織增生[1,9]。本研究5例患者的病理學檢查可見黃色肉芽腫中有大量膽固醇結晶、吞噬膽固醇結晶的巨噬細胞、含鐵血黃素沉積和淋巴細胞浸潤，與以上特征一致。黃色肉芽腫反應的發病機制尚不明確，可能是一種由出血、炎癥、梗死等因素引起的非特異性反應[5,10]。此外，有學者認為，出血和退行性改變可能是垂體瘤繼發黃色肉芽腫反應的誘發因素[1,11]。Paulus等[4]研究顯示，在37例鞍區黃色肉芽腫患者中，有97%的患者術后病理檢查可見含鐵血黃素沉積。本組5例患者病理檢查均發現含鐵血黃素沉積，其中3例患者MRI上顯示囊壁有明顯的含鐵血黃素沉積，這些病理學和影像學特征表明垂體瘤黃色肉芽腫的形成與瘤內出血有十分密切的關系，而且這種出血形式不同于垂體瘤卒中出血出現較大范圍的出血，很可能是多次少量的瘤內出血。

垂體瘤繼發黃色肉芽腫的臨床表現主要為頭暈頭痛、惡心嘔吐、視力下降、視野缺損及內分泌功能障礙。在Rahmani等報道的病例中，最常見的臨床癥狀是頭痛與視力下降[9]。 Vasquez等[12]回顧分析了6例垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者，頭痛是患者最常見的癥狀，全身性垂體功能減退是最常見的內分泌異常。垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者通常無突發性劇烈頭痛及視力迅速下降等垂體瘤卒中的臨床表現。但是Nishioka等[1]認為，雖然患者沒有卒中發作或嚴重頭痛的臨床表現，但是黃色肉芽腫反應可能與出血或壞死有關，臨床可歸類于亞臨床卒中。

垂體功能障礙為垂體瘤繼發黃色肉芽腫的一大特征，主要表現為垂體前葉功能不全[1,12]。在Paulus等[4]研究顯示64%的病例表現出明顯的激素水平下降。與其他鞍區腫瘤相比，鞍區黃色肉芽腫患者癥狀持續時間較長，垂體激素缺乏程度更高。本組5例患者均出現垂體功能障礙，均有一定程度的垂體前葉功能不全，主要表現為腎上腺軸、甲狀腺軸及性腺軸功能紊亂；患者術前垂體功能障礙的嚴重程度與腫瘤直徑無相關性。本組患者垂體功能障礙的發生機制，推測可能為囊腫內容物進入周圍腫瘤組織，以及瘤內出血引起的嚴重炎癥反應，導致腫瘤繼發肉芽腫變性，產生大量炎性細胞，造成正常殘留垂體前葉和后葉的慢性炎癥繼而影響垂體功能，對下丘腦-垂體軸造成嚴重損害而引起閉經、皮質醇降低、甲狀腺功能低下等一系列癥狀，當累及垂體后葉時患者可出現尿崩。Nishioka等[1]認為，繼發黃色肉芽腫的垂體瘤患者發生垂體功能低下的比例要高于一般的垂體瘤患者。若垂體瘤患者術前出現明顯的垂體功能障礙或尿崩癥，則要警惕其存在黃色肉芽腫；這對于患者的治療及預后有重要的意義。此外，Nishioka等[1]對231例行垂體瘤切除術的患者回顧性分析顯示，其中5例患者(0.02%)合并黃色肉芽腫的垂體瘤都是無功能腺瘤。本組5例患者中，2例患者表現為單純PRL升高，1例患者表現為PRL合并GH升高，這3例患者的垂體瘤均有內分泌功能；這在國內外所報道的病例中十分罕見。Vasquez等[12]研究顯示，32例鞍區黃色肉芽腫患者中17例患者(51.3%)出現垂體功能低下，7例患者(21.9%)垂體功能正常，僅4例患者(12.5%)出現PRL升高。

垂體瘤繼發黃色肉芽腫的影像學表現不具有特征性。CT檢查常表現為病變呈低密度影像，較少出現鈣化；而MRI的表現則比較復雜。Nishioka等[1]報道5例垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者的MRI表現顯示，病變在T1WI和T2WI上均呈混雜信號，T1WI上以高信號為主，T2WI上以低信號為主，增強掃描有不均勻強化；并且這5例患者均為垂體大腺瘤。Yang等[10]研究報道，7例患者的MRI T1WI增強掃描顯示腫瘤邊緣強化，4例實性腫瘤患者的增強掃描則表現為不均勻強化。本組5例患者均為垂體大腺瘤，CT表現為不同密度影，以低密度影為主；MRI表現各異，T1WI多為高信號，T2WI為高信號及低信號，與Nishioka等[1]報道的相一致。這反映了黃色肉芽腫具有復雜的組織學成分。因此，僅依靠影像學表現很難與其他鞍區病變相鑒別。但是，本研究2例單純PRL升高的患者具有相同的MRI表現，腫瘤在T1WI及T2WI均為高信號。這2例患者均為青年女性，以原發性閉經為首發表現；結合其臨床表現與影像學特點分析推測，具有PRL升高的垂體瘤繼發黃色肉芽腫患者可能有相同的臨床特征。由于存在內分泌功能的垂體瘤繼發黃色肉芽腫臨床少見，上述推測還需要進行更多病例的分析研究來驗證。

由于垂體瘤繼發黃色肉芽腫發病率低，臨床上比較罕見，臨床與影像學表現缺乏特異性，術前做出正確診斷比較困難，最終確診還需憑借組織病理學檢查。垂體瘤繼發黃色肉芽腫需要與以下疾病進行鑒別診斷：(1)顱咽管瘤；(2)垂體瘤卒中；(3)Rathke氏囊腫；(4)其他繼發黃色肉芽腫的鞍區病變[13-14]。

黃色肉芽腫是一種良性病變，因此最佳治療方案是最大限度地安全切除腫瘤，清除占位效應，防止炎性細胞進一步浸潤垂體，可使患者獲得良好的預后。對國內外文獻報道的39例鞍區黃色肉芽腫病例分析顯示，其中30例患者行內鏡經鼻蝶入路腫瘤切除術，8例患者行開顱腫瘤切除術，1例患者僅行病理活檢術。有研究報道，30例行經鼻蝶入路腫瘤切除術患者中，術后85%的患者術前頭暈頭痛及視力下降的癥狀減輕或消失；而術前存在垂體功能障礙的患者，術后并無明顯改善[1，12-15]。通過神經內鏡可以更容易地進入鞍內及鞍上，提高腫瘤切除率，保護正常的垂體組織及周圍結構，從而可以減少術后并發癥。因此，手術治療應首選神經內鏡下經鼻蝶入路腫瘤切除術；術中應盡可能清除囊腫內容物以及切除囊壁，若發現囊壁與垂體柄或周圍組織粘連緊密、不易剝離，可予以保留。有研究表明，即使在腫瘤次全切除的情況下，腫瘤復發也極少發生[15]。本研究患者中4例患者行神經內鏡下經鼻蝶入路腫瘤切除術，1例患者行右側翼點入路開顱腫瘤切除術；2例患者的腫瘤鏡下全切除，3例患者腫瘤近全切除；術后患者頭暈頭痛消失，視力較術前好轉。由于手術不能改善該病所導致的垂體慢性炎癥，所以部分患者術后持續存在尿崩癥及垂體功能低下，后經口服彌凝及激素替代治療，4例患者的尿崩及垂體功能低下得到不同程度的改善；但1例患者需長期激素替代治療。這表明黃色肉芽腫繼發的慢性炎癥反應可導致垂體破壞和永久性垂體功能障礙。另外，本研究發現，2例術后無暫時性尿崩患者的腫瘤平均直徑為16.5 mm, 而3例術后出現暫時性尿崩患者的腫瘤平均直徑為24 mm；故推測患者術后是否并發暫時性尿崩癥可能與腫瘤直徑有關，腫瘤直徑越大者，術后并發暫時性尿崩的發生率就越高。其最可能的原因是腫瘤直徑較大，壓迫周圍組織，而后由于術中過度的牽拉、破壞等損傷了下丘腦 、垂體柄或神經垂體。本研究患者術后6～12個月復查MRI顯示均無腫瘤復發。

綜上所述，垂體腺瘤可以繼發黃色肉芽腫反應，臨床上比較罕見。不同程度垂體前葉功能減退是垂體瘤繼發黃色肉芽腫的臨床特點；垂體瘤在MRI T1WI和T2WI同時出現高信號囊變灶要考慮垂體瘤繼發黃色肉芽腫的可能，影像學和病理學上含鐵血黃素的存在提示黃色肉芽腫可能與垂體腺瘤的多次少量出血有關；手術治療可獲得良好的預后。