基于大腦形態學特征的機器學習方法預測帕金森病患者的抑郁癥狀

杜婷婷，陳潁川，朱冠宇，張鑫，張建國

抑郁癥是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者最常見的精神疾病，約有一半的患者發生；另有一部分患者雖不能達到臨床診斷抑郁癥的標準，但同樣有抑郁癥狀。在一項對PD抑郁癥患病率的大規模系統分析中，有36項研究符合納入標準，主要抑郁癥的加權患病率分別為17%，輕度抑郁癥為22%，心境障礙為13%，臨床顯著性抑郁癥為35%[1]。精神疾病的診斷和統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ,DSM-Ⅳ-R)中診斷重度抑郁需要兩個核心標準(情緒低落，失去興趣或愉悅)中的一項或多項，以及總共5項或以上癥狀，包括身體質量顯著改變、失眠或思睡、精神運動發育遲緩或躁動、疲勞、無價值感、負罪感等，并排除藥物或潛在疾病引起的癥狀[2-3]。美國國家神經疾病和卒中研究所/美國國家心理健康研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke/National Institute of Mental Health，NINDS/NIMH)工作組研究了DSM-Ⅳ在PD患者中的應用，表明在PD患者中使用這些標準可能會遺漏一半臨床顯著的抑郁癥患者[4]。

目前，有兩種主要的理論可以解釋PD患者出現抑郁癥狀。第一，抑郁癥狀是對PD的慢性反應過程；第二，抑郁癥狀與PD的神經解剖學和腦功能變化相關，因此是神經退行性過程的結果[5]。路易體在PD患者腦中的積聚可能損害神經元功能并誘導神經元死亡。此前已經有很多研究表明PD患者存在腦皮層和皮層下結構的形態學異常。對PD患者黑質(substantia nigra,SN)體積研究的Meta分析表明，MRI T1WI可以有效顯示SN萎縮[6]。除此之外，有研究發現PD患者包括額葉、顳葉在內的多個腦區出現皮層萎縮的表現[7-8]。

在PD患者中，抑郁癥狀會嚴重影響患者生活質量，影響患者生存狀態；然而目前其具體機制尚不清楚。有研究顯示，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)可以反映PD患者抑郁癥狀的嚴重程度[9]。此外，對PD患者抑郁癥狀的評估十分費時、復雜。近年來已有研究將機器學習應用于多種神經系統疾病的診斷和癥狀評估，這可能是評估PD患者抑郁癥狀的潛在方法。本研究對2018年10月—2019年3月就診于首都醫科大學附屬北京天壇醫院功能神經外科的106例PD患者的MRI結構像進行分析，研究大腦皮層改變與抑郁癥狀嚴重程度的相關性，并嘗試用這些特征預測PD患者的抑郁癥狀。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組PD患者中男59例，女47例；年齡 26～80 歲，平均年齡為(61.5±10.0)歲。所有患者的診斷均符合英國帕金森協會腦庫帕金森病標準。

1.2 MRI檢查 采用3.0 T MRI掃描儀(Philips Medical Systems,Best,The Netherlands)。為提高檢查數據質量，減少頭動對于數據處理結果的影響，掃描前，將患者頭部精確地固定在頭墊上。掃描使用32通道頭部線圈，T1加權三維磁化強度預備梯度回波(T1WI three dimensional magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，T1WI -3D-MPRAGE)序列;掃描參數：TR 6.6 ms，TE 3.1 ms，翻轉角8°，矩陣240×240，體素1 mm×1 mm×1 mm，層數為196。

1.3 皮層厚度提取 所有圖像采集后統一保存，之后進行圖像處理。首先，所有DICOM文件(MRI機所采集的原始文件)用SPM12(網站地址：https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)，將原始‘dcm’文件轉換為NIFTI格式文件。同時仔細檢查數據的質量(如整體質量、清晰度等)，只有質量良好的數據才進行下一步數據處理；本組患者的數據經檢查質量均符合要求。隨后，所有數據均通過FreeSurfer(網站地址：https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)進行“recon-all”處理，并經過高斯平滑處理(平滑核設定為15 mm)，最終配準到Fsaverage影像模板上，得到每個腦白質采樣點的皮層厚度數據。在皮層數據處理后，再次進行質量檢查(通過FreeSurfer內置的Freeview進行)；主要檢查內容為灰白質分界是否正確，如果分割不準確，手動調整之后，再進行自動分割，校正。

1.4 機器學習方法預測PD抑郁癥狀嚴重程度 將每例患者的皮層厚度數據、性別和年齡導入Matlab軟件(版本2018a)中。采用隨機數列的方式將106例患者的數據隨機分到兩個數據集中，分別為訓練集(76例)和測試集(30例)。為了消除量綱差異，訓練集和測試集所有數據均首先進行歸一化。采用支持向量機(support vector machine，SVM)(擬合函數：radial basis function)方法進行抑郁癥狀嚴重程度(HAMD評分)預測；采用回歸模型(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等方法進行特征篩選，以提高預測效果，去除無效特征。HAMD由利茲大學的精神科醫生Hamilton在1950年代后期編寫，最初旨在評估抗抑郁藥的效果，后該量表被廣泛用于評判抗抑郁藥物在臨床試驗中的有效性[10]。采用遺傳算法優化SVM中最佳參數；在優化過程中，對訓練集進行交叉驗證(在此過程中不涉及測試集)；最終確定最優參數：cost(c)和gamma(g)。采用最優參數c和g對測試集進行最終預測。

2 結 果

2.1 抑郁癥狀程度與大腦皮層厚度的關系 見圖1。通過基于Vertex和廣義線性模型方法比較不同皮層區域與抑郁癥狀的相關性。統計分析結果顯示，抑郁癥狀程度與左側半球島葉、顳中葉后部、額中回、后扣帶回萎縮，以及左側半球前扣帶回、額上回、中央前回、顳下回增厚有關；與右側半球顳上回、顳下回、島葉、額中回、楔前葉萎縮，以及右側半球額上回、中央后回增厚有關。

暖色區域為正相關；冷色區域為負相關

2.2 SVM預測HAMD評分與真實HAMD評分的關系 訓練集76例患者的HAMD評分為(18.7±8.8)分，測試集30例患者的HAMD評分為(14.5±8.0)分。通過特征選擇提升預測效果，SVM預測的HAMD評分為(18.6±1.5)分。SVM預測HAMD評分與真實HAMD評分有正相關性(r=0.394，P=0.031 2)，可決系數為0.155。見圖2。

圖2 SVM預測HAMD評分與真實HAMD評分相關性

3 討 論

本研究結果表明PD患者的抑郁癥狀嚴重程度與大腦部分區域的皮層厚度有關，并且這些特征可以通過用機器學習的方法來預測PD患者抑郁癥狀的嚴重程度。

在PD患者的部分大腦區域可檢測到灰質萎縮[8]。額葉皮層的變化可能歸因于路易體損害，并已發現與疾病階段有關[11]。中央前回、后回的損傷可能是皮質-基底節回路中病理生理的反映，這被認為是PD運動癥狀的重要機制[12]。此外，PD患者的前額葉病變與認知功能和情緒障礙有關[13-14]。PD患者不僅伴有明顯的運動癥狀，同時還可以伴有許多嚴重的非運動癥狀。近年來，研究者越來越關注于PD患者的非運動癥狀；由于PD患者中伴發精神癥狀的較多，并且顯著影響患者生活質量，精神癥狀成為PD非運動癥狀的研究熱點。Ziropadja等[15]對360例PD患者進行了斯塔克斯坦冷漠量表(Starkstein’s apathy scale，AS)、HDRS、Hoehn-Yahr(H-Y)分期及帕金森病統一量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)評分；并在同一天采用簡易精神狀況檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表進行認知功能評定。其中133例患者(36.9%)伴有冷漠表現，相比之下，無冷漠的抑郁患者有16例(4.4%)，無抑郁的冷漠患者為84例(23%)，而僅有127例患者(35.2%)既無冷漠又無抑郁表現。冷漠與較高的軸向UPDRS評分、較低的MMSE評分、較高的左旋多巴劑量及較早的H-Y階段有關，而抑郁癥則與較晚期的H-Y階段和年齡較小有關。有研究對17例PD患者和22例健康對照者進行腦部MRI檢查，使用FreeSurfer軟件評估有和無抑郁患者與對照者之間皮層厚度的體素差異；結果顯示，與無抑郁患者和對照者相比，抑郁癥PD患者的雙側楔前葉皮層厚度增加[16]。此前有基于MRI體素的研究發現，PD患者的眶額皮質、直回、右顳顳上極和中嗅丘腦核灰質厚度改變與抑郁相關[5,17]。

本研究發現一些腦區的皮層厚度增加與PD患者抑郁嚴重程度有關。皮層厚度減少可以表明特定區域的灰質減少；雖然報道皮質厚度增加的研究很少，但是Jubault等的研究顯示PD患者的皮質和島葉表面積較大[18]。有研究認為皮層面積增加可能意味著深部白質體積的減少；因為這些白質纖維的張力大或收縮可能導致腦溝加深和皮層表面積增大[19]。

隨著人工智能被逐漸應用于臨床診斷和癥狀評估中，可以顯著減少醫生的工作量，并且為基層醫院的診療提供新的解決方法。此前有研究使用機器學習方法對PD患者進行自動診斷。Adeli等[20]使用從多模態神經影像檢查中獲取的數據，通過研究已知早期受影響的大腦區域來診斷PD，提出了一個基于內核的聯合特征選擇和分類框架。傳統的特征選擇技術是根據特征在原始輸入特征空間中的性能來選擇的；與傳統的特征選擇技術不同，Adeli等選擇的特征最有利于內核空間中的分類方案，進一步提出了內核函數，這些函數專門為其非負特征類型設計；使用PPMI數據庫中538例受試者的MRI和SPECT檢查數據進行診斷，其診斷準確率達到97.5%；優于臨床診斷和所有最新方法。Gong等綜述了各種腦網絡的特征，包括抑郁癥中各種MRI模式的區域和連通性模式的改變，基于感興趣區域(region of interest,ROI)和體素的功能MRI分析(如拓撲網絡分析)與白質結構連接性[21]。Zeng等研究了抑郁癥患者的全腦靜息狀態功能連接模式，參照此模式可從健康對照者中識別出重度抑郁癥患者，敏感性達到了100%；最具辨別性的功能連接位于默認模式網絡、情感網絡和視覺皮質區，表明這些區域可能在抑郁癥的病理機制中起重要作用[22]。此前有研究通過對晚期抑郁癥患者和無抑郁老年人用多模式MRI預處理獲得大腦特征，測試了線性和非線性學習方法，以評估準確的預測模型；結果顯示其預測晚期抑郁癥診斷的準確度為87.27%，預測治療反應的準確度為89.47%[23]。

綜上所述，本研究將經過特征篩選的大腦皮層厚度應用于PD患者抑郁癥狀嚴重程度的預測；研究結果顯示PD患者的抑郁癥狀嚴重程度與大腦皮層厚度具有相關性，大腦皮層厚度可以對PD患者的抑郁癥狀嚴重程度進行預測。今后應通過增加樣本量及采用多模態影像和電生理檢測的方法進一步提高預測的精準度。