口服維生素D輔助治療對早產兒呼吸窘迫綜合征的療效

侯秋英，劉玨，張旭，滕懿群

嘉興市第二醫院 兒童醫學中心 新生兒科，浙江 嘉興 314200

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）多見于早產兒，尤其是胎齡＜34周的早期早產兒，胎齡越小發病率越高，是早產兒發病率和病死率增加的原因之一[1]。NRDS發病原因目前認為主要與肺泡II型上皮細胞發育不成熟相關。維生素D代謝產物能促進肺泡II型上皮細胞成熟，增加肺泡表面活性物質的合成與分泌[2-3]，對胎兒肺的發育起著重要作用。既往已有國內外研究證實維生素D不足或缺乏是NRDS發生的獨立危險因素[4-6]，但目前尚未見口服補充維生素D作為輔助治療NRDS的療效報道。因此，本研究對早產兒出生后維生素D水平進行對比，并前瞻性研究口服維生素D輔助治療對NRDS療效影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年3月至2019年3月嘉興市第二醫院新生兒科收治的發生NRDS的早產兒（胎齡大于28周且小于34周）82例為NRDS組，選取同期未發生NRDS的早產兒84例為對照組。納入標準：符合胎齡早產兒（胎齡大于28周且小于34周），純母乳喂養。排除標準：復雜心血管畸形、支氣管肺結構異常、消化道畸形、重癥感染、患兒母親患有影響胎兒免疫功能的疾病等。本研究經醫院倫理委員會審核通過，入組患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法：將82例發生NRDS早產兒（采用Downes呼吸窘迫評分系統[7]結合胎齡、胸部X線影像學等判定）作為NRDS組，采用隨機數字表法分成亞組1與亞組2（各41例），亞組1接受常規治療（根據臨床指南[6]進行氧氣治療、輔助通氣和表面活性劑治療），亞組2在接受NRDS常規治療的基礎上，出生后24 h內予維生素D3（1 000 IU/d）[8]治療（維生素D滴劑膠囊型，國藥控股星鯊制藥，1粒相當于 400 IU D3）至出生后1周，維生素D膠囊由?？谱o士用2 mL注射器抽取，從胃管內打入。將84例未發生NRDS的早產兒設為對照組，予常規治療。1周后所有患兒均予常規量維生素D3補充（800 IU/d）[8]。

1.2.2 臨床特征分析：收集患兒臨床資料，記錄其出生體質量、胎齡、分娩方式、性別、Apgar評分等。

1.2.3 25（OH）D水平檢測及分度標準：在患兒出生后6 h內，采取所有新生兒及其母親靜脈血，4 ℃ 保存及時送檢。采用瑞士羅氏公司試劑盒（產品編號YZB/GER6034-2014），按照試劑盒操作說明電化學發光法測定。25（OH）D水平分度[9]：25（0H）D濃度＜10 ng/mL為維生素D嚴重缺乏癥，＜20 ng/mL為維生素D缺乏癥，20～30 ng/mL為維生素D不足， ＞30 ng/mL為維生素D充足。

1.2.4 NRDS影像學分級標準：NRDS X線表現分為4級[10]，I級兩肺野普遍肺透亮度下降，可見均勻散在的細小顆粒和網狀陰影；II級在I級基礎上，可見支氣管充氣征；III級病變加重，肺野透亮度更加降低，膈緣和心緣模糊；IV級整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以表 示，采用獨立樣本t檢驗，非正態分布計量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床特征及25（0H）D濃度比較 NRDS 組與對照組患兒母親年齡、產前激素使用、分娩方式、出生胎齡、性別比較，差異無統計學意義（P＞0.05），NRDS組患兒Apgar評分、出生體質量、母親及患兒25（0H）D濃度等均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 NRDS組亞組間臨床特征及25（0H）D濃度比較 亞組1和亞組2患兒在母親年齡、出生體質量、出生胎齡、分娩方式、性別、Apgar評分、母親及患兒25（0H）D濃度等方面比較，差異均無統計學意義 （P＞0.05），見表2。

表1 兩組患兒臨床特征及25（0H）D濃度比較

2.3 NRDS組亞組間療效比較 NRDS組亞組1與亞組2相比，治療前Downes呼吸窘迫評分、PaCO2、影像學改變差異無統計學意義（P＞0.05）；治療第5天時亞組1的Downes呼吸窘迫評分、PaCO2均明顯高于亞組2，差異有統計學意義（P＜0.05），而影像學改變差異無統計學意義（P＞0.05）；經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）使用率兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；但亞組2的nCPAP使用時間、機械通氣時間、總用氧時間及住院時間均明顯短于亞組1，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 NRDS組亞組間并發癥比較 兩組均無死亡病例。NRDS亞組1發生氣胸3例，敗血癥4例，腦膜炎2 例；亞組2發生氣胸1例，敗血癥1例，腦膜炎1例。亞組2并發癥發生率低于亞組1（χ2=6.132，P=0.027）。

3 討論

血清25（OH）D是維生素D在體內最豐富及穩定的代謝產物，是維生素D缺乏敏感檢測指標[11]。本研究通過檢測早產兒出生時血清25（OH）D水平發現我院早產兒維生素D缺乏率高達59.3%，與既往國內外流行病學調查相一致，證實早產兒普遍存在維生素D缺乏[12]。本研究還發現NRDS組患兒及其母親的血清25（0H）D水平均明顯低于對照組，其中母親維生素D平均水平比對照組低約4 ng/dL，NRDS組新生兒維生素D平均水平比對照組低約3.3 ng/dL，推測早產兒血清25（0H）D水平與母親相關。因胎兒無內源性25（0H）D生成，完全依賴于母體的轉運，母親維生素D水平低導致通過胎盤傳遞至新生兒的少，導致出生時維生素D水平低[13]；同時母親孕期維生素D缺乏易引起胎盤發育不良，且維生素D經胎盤轉運給胎兒主要在妊娠后期，因此維生素D缺乏在早產兒更易發生[14-15]。LYKKEDEGN等[2]發現維生素D對肺泡II型細胞及成纖維細胞增殖、表面活性劑合成和肺泡化有積極作用。NGUYEN等[16]發現，妊娠第21 d，在小鼠胚胎的II型肺泡細胞的細胞核、細胞質和內質網上觀察到維生素D受體，當激活維生素D受體時，肺泡細胞糖原含量降低、細胞內磷脂含量增加，說明維生素D受體與肺泡II型細胞成熟有關。

表2 NRDS組亞組間臨床特征及25（0H）D濃度比較

表3 NRDS組亞組間療效比較

早產兒維生素D缺乏可增加NRDS發生風險，且與疾病的嚴重程度有關[4-5]。YANG等[6]通過檢測和比較胎齡＜30周與胎齡30～34周早產兒血清維生素D水平，發現維生素D水平與吸氧時間、呼吸支持時間負相關，提示早產兒出生時維生素D水平低可能預示吸氧時間的延長。FORT等[17]研究證實補充維生素D 800～1 000 IU/d可以更快和更有效改善早產兒維生素D水平低的狀態，所以本研究選取早期補充維生素D3 1 000 IU/d。通過比較NRDS亞組1與亞組2，發現需要nCPAP輔助通氣的例數相當，但亞組2與亞組1比有更短的機械通氣使用時間、用氧時間及住院時間。本研究實驗組無死亡病例，氣胸、敗血癥、腦膜炎等并發癥發病率亞組2低于亞組1，與BOSKABADI等[18]的研究NRDS早產兒維生素D吸入劑早期使用后并發癥發生減少相一致。

綜上所述，維生素D缺乏在早產兒中普遍存在。NRDS患兒早期及時補充維生素D可以減少用氧時間及住院時間，同時可以減少并發癥的發生。早產兒維生素D水平與其母親密切相關，建議孕期母親注意適當補充維生素D來預防早產及NRDS的發生。