貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者血清腫瘤標志物及胸腔積液VEGF水平的影響

王曉亮 蒙麗萍 王俊強

【摘要】 目的：探討貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者血清腫瘤標志物及胸腔積液血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法：選擇2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者為研究對象，按隨機數字表法將患者分為對照組和試驗組，各42例。對照組行常規化療方案治療，在此基礎上，試驗組加用貝伐珠單抗治療。比較兩組臨床療效、血清腫瘤標志物水平、卡氏功能評分（KPS）、胸腔積液VEGF水平、不良反應發生情況。結果：與對照組相比，試驗組治療總有效率較高，腫瘤特異性生長因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CK-19）、胸腔積液VEGF水平均較低，KPS評分較高，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：貝伐珠單抗聯合化療能夠降低肺腺癌患者血清腫瘤標志物、胸腔積液VEGF水平，提高生存質量，且未增加毒副反應，安全性較高。

【關鍵詞】 肺腺癌 貝伐珠單抗 血清腫瘤標志物 化療 血管內皮生長因子

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on serum tumor markers and VEGF level of pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma. Method： A total of 84 patients with lung adenocarcinoma admitted to our hospital from December 2017 to January 2020 were selected as the research objects， and the patients were divided into control group and experimental group according to random number table method， with 42 cases in each group. The control group was treated with conventional chemotherapy， and on this basis， the experimental group was additively treated with Bevacizumab. The clinical efficacy， serum tumor marker level， Kartesi functional score （KPS）， VEGF level of pleural effusions and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： Compared with the control group， the total response rate of experimental group was higher， the levels of tumor specific growth factor （TSGF）， carcinoembryonic antigen （CEA）， cytokeratin 19 fragment （CK-19） and VEGF in pleural effusions were lower， and the KPS score was higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with chemotherapy can reduce serum tumor markers and the level of VEGF in pleural effusions in patients with lung adenocarcinoma， improve the quality of life without increasing toxic and side effects， and show high safety.

[Key words] Lung adenocarcinoma Bevacizumab Serum tumor markers Chemotherapy Vascular endothelial growth factor

First-authors address： Lianjiang Peoples Hospital， Lianjiang 524400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.007

與其他類型肺癌相比，肺腺癌擴散轉移早、分化差，部分患者確診時病情已發生轉移，喪失最佳手術治療時機[1]。惡性胸腔積液是肺腺癌常見的并發癥之一，可誘發呼吸困難、發熱等癥狀，對患者生活質量和生存期均造成嚴重影響。化療是臨床治療肺腺癌的主要手段，以延緩病情發展，延長患者生存期，但惡性胸腔積液易反復發作，降低整體治療效果[2-3]。貝伐珠單抗聯合化療是臨床治療中期非小細胞肺癌的一線方案，其屬于重組抗人VEGF單克隆抗體，能夠結合血管內皮生長因子（VEGF），拮抗血管新生，發揮抗腫瘤作用[4-5]。本研究分析貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者血清腫瘤標志物及胸腔積液血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響，以指導臨床制定合理的治療方案。現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年12月-2020年1月本院收治的84例肺腺癌患者為研究對象，納入標準：卡氏功能評分（KPS）≥60分;經影像學或病理學檢查確診為肺腺癌;造血功能良好;臨床資料完整;入組1年內無放療或化療治療史。排除標準：預計生存期<3個月;存在糖尿病、高血脂等慢性疾病;嚴重心腦血管疾病;過敏體質;肝腎等重要臟器功能不全。按隨機數字表法將患者分為對照組和試驗組，各42例。患者均簽署知情同意書，本研究經醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法 對照組行常規化療方案治療，即在100 mL的0.9%氯化鈉溶液中加入500 mg/m2注射用培美曲塞二鈉[生產廠家：德州德藥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080230，規格：0.5 g（以C20H19N5O6計）]，靜脈滴注，第1天給藥，滴注時間≤30 min;在250 mL的5%葡萄糖注射液中加入300 mg/m2卡鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020181，規格：10 mL︰50 mg），靜脈滴注，第1天給藥，連續治療2個周期，每個周期21 d。在此基礎上，試驗組加用貝伐珠單抗（生產廠家：齊魯制藥有限公司，注冊證號：國藥準字S20190040，規格：100 mg︰4 mL），在100 mL的0.9%氯化鈉溶液中加入7.5 mg/kg貝伐珠單抗，靜脈滴注，第1天化療后給藥，首次輸注時間為90 min，之后為30～60 min。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）比較兩組的臨床療效。以惡性胸腔積液治療效果評估兩組臨床療效。完全緩解（CR）：胸腔積液徹底消失，維持時間≥28 d;部分緩解（PR）：與治療前相比，胸腔惡性積液減少>50%，維持時間≥28 d;無變化（NC）：與治療前相比，胸腔惡性積液增加<25%或減少<25%，維持時間≥28 d;進展（PD）：與治療前相比，胸腔惡性積液增加>25%。總有效=CR+PR。（2）治療前和治療2個周期后，采集兩組患者5 mL空腹肘靜脈血，離心5 min，3 500 r/min，獲取上清液，測定血清腫瘤標志物水平，即癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CK-19）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）。（3）治療前和治療2個周期后，采集兩組患者5 mL胸腔積液樣本，使用酶聯免疫吸附試驗法測定胸腔積液VEGF水平。（4）比較兩組治療前、治療2個周期后KPS評分。（5）比較兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組男26例，女16例;年齡20～56歲，平均（45.26±2.31）歲;病程1～8年，平均（5.16±1.65）年。對照組男25例，女17例;年齡21～57歲，平均（45.32±2.26）歲;病程2～7年，平均（5.09±1.58）年。兩組一般資料相比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 與對照組相比，試驗組治療總有效率較高，差異有統計學意義（字2=3.977，P=0.046），見表1。

2.3 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標志物水平相比，差異均無統計學意義（P>0.05）;與對照組相比，試驗組治療后TSGF、CK-19、CEA水平均較低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組KPS評分、胸腔積液VEGF水平比較 治療前，兩組KPS評分、胸腔積液VEGF水平相比，差異均無統計學意義（P>0.05）;與對照組相比，試驗組治療后KPS評分高，胸腔積液VEGF水平較低，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

惡性胸腔積液是肺腺癌常見的并發癥之一，其形成可能與以下兩點因素有關：（1）腫瘤的壓迫會阻礙蛋白質、水等吸收，造成液體潴留漿膜腔;（2）腫瘤可直接侵襲胸膜或腫瘤細胞分泌功能作用異常，增加滲出液體量，使毛細血管的通透性進一步增加，促使血管形成[6-10]。惡性胸腔積液可誘發心肺功能障礙和腎衰竭，會加速疾病進展，降低患者生存質量。培美曲塞+卡鉑化療方案是治療肺腺癌的常用手段，前者為多靶位葉酸拮抗劑，能對甘氨酸RNA核苷酰基轉移酶、二氫葉酸還原酶、胸腺嘧啶核苷酸合酶起到抑制作用，阻礙腫瘤細胞的RNA和DNA合成，使細胞止于S期，發揮抗腫瘤作用，后者能誘發靶細胞DNA交叉聯結，抑制DNA合成、復制，阻礙腫瘤細胞生長，但臨床研究發現，單純化療對肺腺癌合并胸腔惡性積液患者治療效果欠佳[11-14]。

VEGF能增強各種血管內皮細胞生長活性，對新生血管形成起到促進作用;經與其酪氨酸激酶VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-1（Flt-1）受體相互作用，增加微血管滲透性，促進血管內皮細胞分裂、游走，與腫瘤生長、轉移或浸潤關系密切，在肺腺癌胸腔積液形成中發揮關鍵性作用[15-17]。本研究結果顯示，試驗組治療總有效率、KPS評分均較對照組高（P<0.05），TSGF、CK-19、CEA、胸腔積液VEGF水平均低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;這提示聯合貝伐珠單抗治療安全性較高，能增強治療效果，促進患者康復。貝伐珠單抗能特異性結合VEGF，阻止其與血管內皮細胞表面受體相互作用，抑制新生血管形成和內皮細胞增殖，發揮抗腫瘤作用[18-20]。貝伐珠單抗能經拮抗VEGFA與VEGFR-2相結合，降低血管通透性，抑制胸腔積液生成;能使VEGF活性降低，阻礙腫瘤血管新生血管形成，進一步降低血管通透性和減少腹水產生，抑制腫瘤生長，降低VEGF分泌，控制胸腔積液，形成良性循環。

綜上所述，肺腺癌患者行貝伐珠單抗聯合化療能夠增強治療效果，降低血清腫瘤標志物水平、胸腔積液VEGF水平，提高生存質量，具有較高的安全性。

參考文獻

[1]潘綿順，李勇，邱書珺，等.SRT聯合貝伐珠單抗治療肺腺癌腦轉移瘤的療效評估[J].中華放射腫瘤學雜志，2017，26（8）：880-883.

[2]張倩，王偉，徐春華.貝伐珠單抗聯合培美曲塞/順鉑方案一線治療EGFR野生型晚期肺腺癌的效果分析[J].臨床腫瘤學雜志，2019，24（4）：359-363.

[3]柯華，劉詠梅，陳維永，等.貝伐珠單抗聯合化療對肺腺癌患者惡性胸腔積液的療效及安全性研究[J].中國臨床保健雜志，2019，22（4）：484-487.

[4]張亞年.康艾注射液聯合貝伐珠單抗和DP方案治療非小細胞肺癌的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2019，34（12）：3690-3695.

[5]張娜，何文嫻，楊雪梅，等.貝伐單抗聯合順鉑胸腔灌注治療肺腺癌惡性胸腔積液[J].昆明醫科大學學報，2019，40（4）：123-126.

[6]陳艷，單永鋒.康萊特聯合化療在肺腺癌中應用對患者腫瘤標志物、血管新生和免疫球蛋白指標的影響[J].海南醫學院學報，2019，25（1）：50-53.

[7]劉暢，趙曉珍，王中奇，等.肺巖寧方聯合抗瘤增效方對中晚期肺腺癌患者化療后癌因性疲乏、免疫功能及腫瘤標志物影響的臨床研究[J].上海中醫藥雜志，2019，52（6）：49-53.

[8]孟令新，曾琴琴，孟芹，等.安羅替尼與貝伐珠單抗分別聯合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果[J].中國醫藥，2019，14（8）：1164-1168.

[9]盧央芳，仇建波，張占春，等.培美曲塞聯合順鉑對晚期非小細胞肺癌的化療效果和血清腫瘤標志物的影響[J].中國衛生檢驗雜志，2019，29（9）：1080-1082.

[10]陸英杰，張輝標，張學林，等.培美曲塞聯合順鉑化療對晚期非小細胞肺癌患者療效及血清腫瘤標志物的影響[J].現代生物醫學進展，2017，17（8）：1562-1565.

[11]張朝巍.貝伐單抗與培美曲塞、順鉑聯合治療晚期肺腺癌的臨床效果及對VEGF的影響[J].山東醫藥，2017，57（25）：90-92.

[12]李烜，寇露露，劉海霞，等.紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療培美曲塞聯合順鉑化療失敗的晚期肺腺癌的臨床觀察[J].現代腫瘤醫學，2017，25（18）：2904-2907.

[13]薛艷峰.紫杉醇/卡鉑聯合貝伐珠單抗治療培美曲塞失敗/耐藥后的肺腺癌10例效果觀察[J].中國藥物與臨床，2017，17（3）：389-392.

[14]詹娟，傅建國，宋敏，等.養正消積膠囊聯合培美曲塞及卡鉑治療表皮生長因子受體野生型或狀態未知的老年轉移性肺腺癌的臨床研究[J].醫學臨床研究，2018，35（11）：2133-2135.

[15]杜鳳華，孔維博，孔祥舟，等.靶向聯合化療與常規化療治療表皮生長因子受體基因突變肺腺癌患者的臨床效果[J].安徽醫學，2019，40（4）：366-369.

[16]曾燾.FOLFOX方案與貝伐珠單抗共同治療晚期結腸癌的臨床研究[J].中國醫學創新，2019，16（8）：48-51.

[17]杜楠，趙輝，王海濱，等.順鉑聯合貝伐珠單抗對老年肺癌胸腔積液血管內皮生長因子表達的影響及療效觀察[J/OL].中華臨床醫師雜志（電子版），2012，6（20）：72-75.

[18]孟令新，曾琴琴，孟芹，等.安羅替尼與貝伐珠單抗分別聯合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果[J].中國醫藥，2019，14（8）：1164-1168.

[19]熊志成，劉洋，孫鑫，等.奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療伴EGFRT790M突變肺腺癌的療效與機制研究[J].中國腫瘤臨床，2017，44（15）：744-749.

[20]石磊，蔣繼宗，劉青旭，等.貝伐珠單抗聯合治療晚期非小細胞肺癌的療效和安全性[J].醫藥導報，2018，37（5）：554-558.

（收稿日期：2020-09-16） （本文編輯：張爽）