單側cN0甲狀腺癌病人中央區淋巴結轉移特性及其預防性清掃

劉 威， 王 聰， 薛安慰， 趙駿杰， 王正林

（復旦大學附屬中山醫院普外科，上海 200032）

甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid carcinoma,PTC)是甲狀腺癌最常見的組織類型，大多數進展緩慢、惡性程度較低，但早期易發生淋巴結轉移。中央區淋巴結(central compartment lymph node,CLN)是PTC最早和最常發生轉移的部位，未清除轉移的淋巴結易導致局部復發。因此對于術前或術中證實CLN轉移(CLN metastasis,CLNM)的病人需行根治性清掃，這在國內、外已成共識[1]。但對于術前臨床檢查陰性的CLN(cN0)，是否行預防性CLN清掃(prophylactic CLN dissection,PCLD)目前仍存在不少爭議[2]。PCLD有助于清除中央區潛在轉移淋巴結，達到更徹底的腫瘤根治效果，但擔心其增加喉返神經損傷[3]。本研究回顧性分析342例行單側甲狀腺腺葉、峽部切除加PCLD病人的臨床病理特征與CLNM的相關性，以及PCLD在單側cN0PTC病人治療中的意義。

資料與方法

一、一般資料

2016年1月至2018年12月間共2 245例病人在我院行PTC根治術，按下述標準篩選后共342例入組。包括如下：①初次行甲狀腺手術；②術前檢查未提示CLNM；③手術方式為單側甲狀腺腺葉、峽部切除加PCLD；④術后病理檢查結果為PTC；⑤既往無頭頸部手術和放療史；⑥未合并其他類型甲狀腺癌；⑦無其他惡性腫瘤病史。342例病人中，男 132例(38.6%)，女 210例(61.4%)，男女比約 1∶1.6；平均年齡為(42.9±12.0)歲。 收集病人的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤直徑、包膜侵犯、腺體外侵犯、病灶數量、CLN個數、術后并發癥發生等。

二、手術操作

手術由年甲狀腺手術超過500例的?？漆t師實施。術前常規告知病人及家屬PCLD的潛在價值和并發癥發生風險，并根據病人及家屬的意愿選擇是否行PCLD。CLN清掃范圍參考2015年美國甲狀腺學會的甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南[1]，上界為舌骨下緣，下界至胸骨上窩，側方為頸動脈鞘內側緣，背側至椎前筋膜，包括氣管前、氣管旁和喉前所有的淋巴結和脂肪組織。本研究單側PCLD清掃至氣管對側緣。PCLD過程中全程顯露喉返神經，盡可能避免過度牽拉和熱損傷，必要時借助神經監測儀定位喉返神經并監測其功能。術中注意對甲狀旁腺的識別，對于意外切除或不能原位保留的甲狀旁腺即刻自體移植。

三、術后并發癥

嚴重的術后并發癥發生為需再次手術處理的頸部血腫、暫時性或永久性喉返神經損傷。喉返神經損傷表現為術后聲音嘶啞、失聲，甚至嚴重呼吸困難。其主要診斷依據根據臨床癥狀及喉鏡檢查。喉鏡下發現聲帶麻痹超過6個月，為永久性喉返神經損傷。

四、統計學處理

應用SPSS 20統計軟件進行分析。計量資料兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料兩組間差異比較采用卡方分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本資料

清掃中央區淋巴結的中位數為4(0～18)枚。188例出現CLNM，轉移發生率為55.0%(見表1)。

表1 CLNM的相關分析（%）

二、CLNM的單因素分析

根據是否存在CLNM分組，并對各研究因素進行t檢驗或卡方分析。與無CLNM組病人相比，CLNM 組病人年齡小(P＜0.001)、男性多(P＜0.001)、腫瘤最大徑較大 (P=0.001)、甲狀腺包膜侵犯多 (P=0.046)和 CLN 數目多(P＜0.001)，而 BRAF V600E 基因的表達與CLNM無顯著相關性(P=0.2)(見表1、2)。

三、術后并發癥

CLNM組有1例術后出現頸部血腫并再次手術，1例出現暫時性喉返神經損傷。無CLNM組1例術后出現暫時性喉返神經損傷，兩組間差異無統計學意義。兩組均無永久性喉返神經損傷發生(見表1)。

四、CLNM密度的單因素分析

研究CLNM組性別、年齡、腫瘤直徑、包膜侵犯及腺體外侵犯與CLNM密度的關系，采用t檢驗分析。CLNM密度=CLNM/CLN總數(%)。結果顯示，男性(P=0.023)、包膜侵犯(P=0.004)的病人具有較高的CLNM密度(見表3)。

表3 CLNM密度的相關分析（n=188）

五、BRAF V600E的單因素分析

根據是否存在BRAF V600E分組，對各研究因素采用t檢驗或卡方分析。與無BRAF V600E組病人比較，有BRAF V600E組病人年齡大(P=0.003)、包膜侵犯多(P=0.005)。BRAF V600E與病人性別、CLNM及病灶數量無明顯相關(見表2)。

表2 BRAF V600E的單因素分析

討 論

PTC是一種早期就容易出現淋巴結轉移的甲狀腺癌，而中央區是最早和最常發生轉移的部位[4]。治療性CLN清掃已得到廣泛認可。是否應行PCLD，存在爭議。PTC惡性程度低，總體預后好，5年生存率為84.3%[5]，因此，較難通過中、短期生存率的比較來評價PCLD在PTC中的作用。目前，大多認為PCLD的價值在于降低局部復發率[6]。PCLD的積極意義還在于使術后TNM分期更準確，有助于制定更精準的術后治療方案，如更積極的促甲狀腺素抑制治療。

隨著手術范圍的擴大，喉返神經損傷的概率是否會升高存在爭議[7]。本研究納入342例病人，均由大手術量的甲狀腺?？漆t師完成，術中強調對喉返神經的保護，有2例(0.6%)出現暫時性喉返神經損傷。CLNM組與無CLNM組術后并發癥發生比較，差異無統計學意義。因此，在充分保護喉返神經的前提下PCLD是安全的，對降低復發病人二次手術并發癥發生及術后準確分期具有積極的臨床意義。

既往多項研究發現，男性病人頸部淋巴結轉移發生率高于女性[8-9]，且≤45歲可作為頸部淋巴結轉移的獨立預測因子[8]。本研究CLNM也多見于男性和年輕病人，與文獻報道一致。另有研究認為，CLN復發的二次手術與PCLD比較，并發癥發生率高[3,10]。由于PTC為惰性腫瘤，預后好，預期生存時間長，因此對于年輕男病人的處理應更積極，減少局部復發帶來的不良后果，PCLD就更為必要。

腫瘤最大徑一直被認為是PTC進展的重要影響因素，較大的腫瘤與頸部淋巴結轉移相關[8,11]。2015年版美國甲狀腺協會(ATA)僅推薦對腫瘤直徑＞4 cm的PTC行PCLD[1]。本研究342例病人中，CLNM發生率為55.0%，其中PTC最大徑≤0.5 cm的CLNM發生率為38.2%，PTC最大徑在0.6～1.0 cm的CLNM發生率為50.3%，PTC最大徑＞1.0 cm的CLNM發生率為72.6%。雖然直徑較小PTC的CLNM發生率相對較低，但即使直徑2 mm的PTC也可發現CLNM。因此，筆者建議不論腫瘤大小，術中應常規行CLN清掃。

本研究發現CLNM更多見于侵犯包膜的PTC。可能是因為甲狀腺包膜侵犯后腫瘤細胞易進入淋巴網進而轉移至淋巴結。同時，本研究還發現CLNM的病人可檢出更多CLN?；蛟S與腫瘤淋巴結轉移相關炎癥反應有關，淋巴結轉移導致局部微環境改變，從而引起炎癥系統反應進而使CLN增多[12]。因此，術中發現中央區脂肪淋巴組織多而厚，提示淋巴結轉移概率升高，則需更精細和徹底的清除手術。其他影響CLNM的因素中，腺體外侵犯(即PTC侵犯甲狀腺周圍纖維組織、肌肉、神經、氣管等)是較為公認的指標，也是2015年版ATA推薦行PCLD的另一個指征[1]。本研究術后石蠟病理檢查結果未發現腺體外侵犯與CLNM相關，或許與腺體外侵犯病例樣本量較少有關。

BRAF V600E是PTC病人最常見的一種基因突變，發生率為29%～88%[13]。該基因突變是否與PTC的多種不良預后因素(如性別、腫瘤直徑、包膜侵犯和CLNM等)有關尚存爭議。最近研究報道，BRAF V600E或許通過增加PTC包膜侵犯而增加復發危險度，并影響疾病的TNM分期[14]。本研究BRAF V600E突變的發生率為71.8%，其與PTC包膜侵犯顯著相關，而與CLNM不相關。本研究未發現BRAF V600E與性別、腫瘤最大徑、病灶數等相關，與文獻報道一致[14]。

轉移淋巴結密度是一項反映淋巴結轉移程度的指標。胃癌病人轉移淋巴結密度越高，預后越差且更易復發[15]。甲狀腺癌CLNM密度有何意義尚無相關報道。本研究結果顯示，男性、包膜侵犯的病人具有更高的CLNM密度。男性、包膜侵犯均為甲狀腺癌的不良預后因素。提示更高的CLNM密度或許與甲狀腺癌的不良預后相關。這需要更長時間的隨訪研究進一步證實。

本研究作為較大樣本量的單中心回顧性研究，病人入組標準嚴格，手術均由大手術量的甲狀腺?？漆t師完成，研究結果可為篩選PTC行PCLD提供一定的參考。但本研究也存在局限性，納入的為2016年1月至2018年12月間手術的病人，隨訪時間較短，無法取得病人中、遠期的隨訪資料。

綜上所述，術前單側cN0PTC病人CLNM與性別、年齡、甲狀腺包膜侵犯及腫瘤最大徑相關。男性、包膜侵犯的病人具有較高的CLNM密度。PTC行PCLD后并發癥發生率并未明顯升高，對于合并危險因素的PTC病人PCLD是必要且安全的。