基于大型綜合醫院單中心乳腺癌手術病人10年診治和生存分析

陳小松， 李 帥， 吳佳毅， 黃 歐， 柴維敏， 姚潔潔， 朱 櫻，許 赪， 陳佳藝， 瞿 晴， 費曉春， 丁曉毅， 林 琳， 張 男,1i，方 瓊， 何建蓉， 朱 麗， 李亞芬， 陳偉國， 沈坤煒

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 a.外科，乳腺疾病診治中心，b.放射科，c.超聲科，d.放療科，e.腫瘤科，f.病理科，g.放射介入科，h.檢驗科，i.護理部，上海 200025；2.上海交通大學醫學院護理學院，上海 200025）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占上海女性惡性腫瘤發病率的第一位[1]。早期診斷和綜合治療可顯著改善乳腺癌病人的預后。但我國女性乳腺癌病人的生存率未見明顯改善，可能與地區差異、缺乏有效的篩查和規范化治療有關[2]。乳腺癌多學科診治(multi-disciplinary treatment,MDT)模式的開展，可進一步改善乳腺癌病人的預后[3-4]。在現代乳腺癌診治模式下，乳腺癌病人的預后如何，需進一步評估。本研究擬入組2009年至2018年本中心手術治療的乳腺癌病人，分析臨床病理特征和治療及在不同手術年份的變化和預后，為研究和制定臨床診療策略提供基礎。

資料和方法

一、研究資料

回顧性分析我中心接受乳腺癌手術治療的所有連續乳腺癌病人。具體數據來源于上海交通大學乳腺癌數據庫(Shanghai Jiao Tong University Breast Cancer Database,SJTU-BCDB)，包括臨床病理信息、手術、術后輔助治療和隨訪信息，并記錄其是否接受新輔助治療。乳腺癌病理分期按照AJCC第8版[5]。

二、分子學指標檢測和標準

乳腺癌術后標本的雌激素受體 (estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)行免疫組織化學(immunohistochemical,IHC)檢測。將ER/PR陽性定義為乳腺癌細胞核染色≥1%。HER2狀態先根據IHC結果判定。對于2+的病人，進一步行熒光原位免疫雜交檢測明確HER2狀態，將IHC HER2+3+或熒光原位免疫雜交檢測陽性定義為HER2+。激素受體(hormonal receptor,HR)陽性定義為ER或PR陽性。HR陰性為ER和PR均陰性。乳腺癌的分子分型按照2013年St.Gallen乳腺癌專家共識。Luminal A型乳腺癌定義為HR+/HER2-、Ki67＜14%；Luminal B/HER2-型定義 為ER+/HER2-、Ki67≥14%或 PR＜20%；Luminal B/HER2+型為HR+/HER2+；三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)定義為 HR-/HER2-；HER2擴增型定義為HR-/HER2+[6]。

三、輔助治療和隨訪

乳腺癌手術病人根據手術方式分為保乳手術和乳房切除+/-重建手術；對于前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)陽性并行腋窩淋巴結清掃的病人，則定義為腋窩淋巴結清掃術。從2013年4月開始，所有乳腺癌術后病人均行MDT討論，制定輔助治療方案[7]。乳腺癌病人術后2年內每3個月隨訪1次；術后3～5年每半年隨訪1次；5年后病人每年隨訪1次。病例數據庫隨訪采用門診、住院或電話隨訪，每年1次，將末次隨訪或死亡時間定義為截止時間。乳腺癌復發根據臨床、影像檢查和(或)病理活檢信息進行判斷。完全隨訪定義為病人死亡或2019年4月有隨訪記錄。

四、統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。臨床病理和治療信息采用描述性分析，采用卡方檢驗或Fisher確切法進行比較。采用Kaplan-Meier以及Log-Rank方法進行預后分析。行雙側檢測，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、乳腺癌臨床病理特征

共8 210例乳腺癌病人入組，其中男44例(0.5%)。乳腺癌手術例數從2009年的382例，上升到2018年的1 239例。年齡≤34歲為381例(4.6%)，≥75歲為 584例 (7.1%)；45～54歲為 2 355例(28.7%)，55～64 歲為 2 272 例(27.7%)。 絕經前和絕經后的病人分別為3 353例(40.8%)和4 815例(58.6%)。344例 (4.2%)有惡性腫瘤病史，523例(6.4%)有乳腺癌家族史。959例(11.7%)為原位癌，其中導管原位癌844例，導管內乳頭狀癌36例，小葉原位癌38例，實性乳頭狀癌27例，Paget病14例。在未接受新輔助治療的7 549例病人中，5 379例(71.3%)淋巴結陰性。5 839例(71.1%)ER陽性，4 840例(59.0%)PR陽性；1 925例(23.4)HER2陽性。 Luminal A 型、Luminal B/HER2-型、Luminal B/HER2+型、HER2擴增型和 TNBC分別為 1 826(22.2%)、2 566(31.3%)、880(10.7%)、1 044(12.7%)和918(11.2%)例(見表 1)。

表1 2009年至2018年手術乳腺癌病人臨床病理特征

二、乳腺癌臨床病理指標在不同年份的比例

乳腺癌病理分期在2009年至2018年間未見顯著變化。原位癌(Tis)病人比例占11.7%(8.9%～15.7%)(見圖1A)。在未接受新輔助治療的病人中，淋巴結陰性(N0)在2009年至2018年期間所占比例為67.0%～73.4%(見圖1B)。在未接受新輔助治療的病人中，0期乳腺癌占12.6%(8.7%～15.3%)；Ⅰ期占 39.3%(38.2%～42.9%)(見圖 1C)。Luminal A型的比例在2009年和2013年高于Luminal B/HER2-型，其余年份均低于Luminal B/HER2-型；HER2擴增型的比例在2009年為5.4%外，2010年至 2018年期間為 9.1%～13.5%；TNBC的比例為11.2%(9.4%～15.0%)(見圖 1D)。

圖1 2009年至2018年各年份乳腺癌病人比例

三、乳腺癌各種手術和全身治療方式在不同年份的比例

共2 377例(29.0%)接受保乳手術，其比例逐漸升高，從2009年和2010年的16.5%和15.3%，上升到2017年和 2018年的31.2%和34.8%(見圖2A)。 4 149例(52.5%)接受 SLNB，從 2009年的0.6%上升到 2014年至 2018年的61.7%、63.3%、66.7%、68.6%和 69.3%(見圖 2B)。

接受乳腺癌新輔助治療共661例(8.1%)，接受新輔助治療的最高比例為2009年的12.6%，最低比例為2018年的4.4%(見圖2C)。4 739例接受輔助化療，在2009年至2018年期間變化較小，介于55.1%～63.2%。分別有9.0%、24.8%和54.1%的病人接受含蒽環類、紫杉類和蒽環類+紫杉類藥物的輔助化療。其他化療藥物包括CMF、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱、卡鉑等。接受輔助化療病人的比例見圖2D。在5 880例HR陽性乳腺癌病人中，5 166例(87.9%)接受輔助內分泌治療，介于85.0%～91.1%(見圖2E)。在1 925例HER2陽性病人中，有1 275例(66.2%)接受抗HER2靶向治療，其比例逐年上升，從2009年的35.1%上升到2018年的83.5%(見圖 2F)。

圖2 2009年至2018年治療方式的比例

四、乳腺癌病人的隨訪和預后

表2顯示2009年至2018年間每年乳腺癌手術病人以及無病生存期(disease free survival，DFS)、總生存期(overall survival，OS)的事件數。DFS事件有局部區域復發、遠處轉移、對側乳腺癌、第二原發惡性腫瘤和死亡；OS事件指死亡。2009年至2018年手術治療的8 210例乳腺癌病人均接受完全隨訪，中位隨訪46個月，共記錄到878例(10.7%)DFS事件和394例(4.8%)OS事件，5年DFS率和OS率分別為87.6%和94.2%，10年DFS率和OS率分別為80.5%和90.7%(見表3、4)。新輔助治療的乳腺癌病人預后差于未新輔助治療的病人(見圖3A、B)。保乳手術的病人，5年DFS率和OS率分別為89.6%和96.5%，高于乳房切除病人的86.8%和93.3%；10年的DFS率和OS率分別為83.5%和93.0%，也高于乳房切除病人的78.9%和88.2%(P＜0.001)(見表3、4，圖3C、D)。在未新輔助治療的病人中，不同乳腺癌TNM分期，0期和Ⅰ期病人的5年DFS率分別為94.9%和92.8%，5年OS率分別為98.7%和97.5%；Ⅲ期病人的5年DFS率和OS率分別為 75.5%和 85.6%(見表 3、4，圖 3E、F)。

圖3 2009年至2018年乳腺癌病人的DFS和OS生存曲線

表2 2009年至2018年乳腺癌病人數量及隨訪

表3 2009年至2018年間手術乳腺癌病人DFS

表4 2009年至2018年間手術乳腺癌病人OS

2009年至2014年間，共3 800例乳腺癌手術治療，中位隨訪時間為79個月，分別有625例DFS事件和335例OS事件：5年DFS率和OS率分別為86.9%和 93.1%，10年 DFS率和 OS率分別為79.1%和88.4%(見表5、6)。362例新輔助治療病人的10年OS率為74.1%，低于未新輔助治療病人的 89.8%(P＜0.001)(見表 5、6，圖 4A、B)。 1 002 例保乳手術病人5年和10年DFS率分別為88.5%和82.5%，高于接受乳房切除病人的86.3%和78.4%(P=0.039)(見表5、圖4C)；5年和10年OS率分別為95.9%和92.4%，也高于乳房切除病人的92.1%和87.1%(P＜0.001)(見表6、圖4D)。對于未新輔助治療的病人，不同乳腺癌TNM分期，Ⅰ期的5年和10年DFS率分別為92.1%和85.8%(見表5、 圖4E)，5年和 10年OS率分別為 96.8%和 94.0%(見表 6、圖4F)；Ⅲ期的10年DFS率和OS率分別為64.2%和69.8%(見表 5、6，圖 4E、F)。

圖4 2009年至2014年乳腺癌病人的DFS和OS生存曲線

表5 2009年至2014年間手術乳腺癌病人的DFS

表6 2009年至2014年間手術乳腺癌病人的OS

討 論

乳腺癌早期診斷和綜合治療可顯著改善預后。隨著新藥的研發和治療模式的改變，乳腺癌病人的預后可進一步提高[3]。本研究分析瑞金醫院2009年至2018年期間手術治療的8 210例連續乳腺癌病人，乳腺癌保乳手術和SLNB手術比例逐年上升，而新輔助治療和輔助化療比例未見顯著變化。入組的所有乳腺癌病人均接受完全隨訪，其5年DFS率和OS率分別為87.6%和94.2%，其10年DFS率和OS率分別為80.5%和90.7%，提示在現代治療模式下，乳腺癌病人具有非常好的預后。

乳腺疾病影像學檢查包括乳房X線攝片、乳腺超聲和MRI檢查，可提高早期乳腺癌的檢出率。本研究乳腺原位癌比例為11.7%(959例)，且2009年至2018年期間未見明顯上升。淋巴結陰性或0～Ⅰ期病人的比例，在2009年至2018年期間也未見明顯變化。這可能與我國缺乏完整的乳腺癌篩查計劃以及較多病人因乳房癥狀就診有關，致使早期乳腺癌的比例低于歐美國家[2]。在不同乳腺癌分子分型方面，HER2陽性和TNBC分別占23.4%和11.2%，與既往文獻報道一致[8]。除2009年HER2陽性比例較低外，其余手術年份未見明顯變化，估計與ER、PR和HER2的標準化檢測和推廣有關[9]。

乳腺癌外科手術從“最大可耐受治療”到“最小有效治療”模式的改變，保乳手術和SLNB在早期乳腺癌中的應用逐漸增多。NSABP B06以及Milan臨床研究證實乳腺癌保乳手術的安全性，并在20世紀90年代逐漸推廣應用[10-11]。本中心手術的乳腺癌病人保乳手術比例從2009年的16.5%上升到2013年34.8%，并在2013年后趨于穩定，維持在30%左右，但低于國外報道的50%左右。可能與疾病的早期診斷、教育以及人種、放療的可及性有關[12]。對腋窩淋巴結陰性的乳腺癌病人，NSABP B32臨床研究證實SLNB可安全替代腋窩淋巴結清掃[13]。本中心乳腺癌病人的SLNB比例從2009年的0.6%顯著上升到2014年的61.7%，并在之后的2015年至2018年穩定在60%～70%，目前已成為淋巴結陰性乳腺癌病人的標準治療方式，可降低腋窩淋巴結清掃導致的上臂水腫、功能障礙等并發癥的發生率[14]。

新輔助治療是局部晚期乳腺癌的標準治療方式，可使腫瘤降期，提高乳腺癌手術和保乳手術的機會[15]。對于新輔助治療后有腫瘤殘留的TNBC或HER2陽性的乳腺癌病人，使用卡培他濱[16]或赫賽萊T-DM1(恩美曲妥珠單抗)[17]強化治療可進一步提高預后。本研究新輔助治療的病人預后差于未新輔助治療的病人，與其疾病分期較晚且術后有殘留的病人較多未強化治療有關。輔助化療可降低乳腺癌病人的復發風險，在其合適人群選擇上，更多參考常規的臨床病理指標。多基因陣列檢測可幫助Luminal型/淋巴結陰性乳腺癌病人輔助化療的選擇[18]。本中心手術治療乳腺癌病人輔助化療比例在2009年至2018年間未見明顯的變化，可能與乳腺癌術后病人常規MDT開展以及規范化治療有關。紫杉類化療藥物可進一步降低乳腺癌的復發風險[8]。本中心輔助化療的病人，有78.9%接受含紫杉類藥物的輔助化療。對于HER2陽性乳腺癌，抗HER2靶向治療是標準治療方案。隨著醫保的覆蓋以及藥物價格的下調，靶向治療的病人比例顯著提高。但對于小腫瘤或老年HER2陽性乳腺癌，抗HER2靶向治療尚存爭議。

本研究納入2009年至2018年間手術的8 210例連續乳腺癌病人，均完成完全隨訪，中位隨訪46個月，5年和10年OS率分別為94.2%和90.7%。復旦大學附屬腫瘤醫院報道2003年至2017年間3.5萬例乳腺癌手術病人，中位隨訪4.6年，完全隨訪率為 76.5%，5年和 10年 OS率分別為 92.5%和83.0%[19]。兩者預后不同可能與病人人群、完全隨訪率和隨訪時間有關。本中心報道的乳腺癌病人5年OS率為94.2%，高于中國國內的83.2%[20]和美國的90.2%[21]平均水平，其原因可能與本中心常規開展MDT討論制定輔助治療方案、規范化治療以及術后乳腺癌病人專科全程管理有關。

本研究是基于大型綜合醫院單中心、連續手術病例的乳腺癌診治和預后分析。入組的乳腺癌病人均進行完全隨訪，較系統地展示乳腺癌病人的現代治療模式以及在不同手術年份的變化。對于接受MDT、規范化治療和全程管理的乳腺癌病人，5年和10年OS率高達94.2%和90.7%。本研究也存在不足，連續入組的8 210例乳腺癌病人中位隨訪時間較短。但對于2009年至2014年間手術的乳腺癌病人，中位隨訪時間為79個月，5年和10年OS率分別為93.1%和88.4%，可能與治療方案的改變(靶向抗HER2藥物[22]或卵巢功能抑制[23]的應用)或隨訪時間延長觀察到較多非乳腺癌死亡有關[24]。

本研究系統分析基于大型綜合醫院單中心乳腺癌病人的10年診療數據和變化，發現乳腺癌保乳手術和SLNB比例顯著上升。在現代乳腺癌治療模式下，乳腺癌病人的5年OS率達到93%以上。MDT、規范化治療和全程管理，可指導今后乳腺癌臨床診療策略的制定和臨床研究的開展。