巨塊型肝內膽管癌術后經肝動脈化療栓塞的有效性

司安鋒， 雷正清， 楊平華， 江 濤， 王 軒， 程張軍

（1.中國人民解放軍東部戰區總醫院 a.腫瘤科，b.普通外科，江蘇 南京 210002；2.東南大學附屬中大醫院肝膽胰中心，江蘇 南京 210009；3.海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院肝外六科，上海 200433）

肝內膽管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)占原發性肝臟惡性腫瘤的10%～15%，僅次于肝細胞癌[1]。手術治療是目前唯一可能治愈的方法。ICC術后復發率極高，長期預后仍極差[2]。尋找有效的術后治療方法，降低ICC術后復發率和改善總體生存是當前研究的熱點。然而，目前尚無公認的ICC術后治療方法[3]。研究發現經肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE) 可使具有高危因素的ICC病人獲益，如腫瘤直徑＞5 cm、TNM分期較晚和血清γ谷氨酰轉移酶水平升高的病人[4-8]。Li等[9]研究發現，術后TACE僅使估計預后較差的高危病人獲益。另一項研究顯示，TACE只能改善中危亞組病人的總體生存[10]。因此，ICC術后輔助TACE治療的潛在獲益病人群仍需進一步研究。

腫瘤大小被廣泛認為是影響ICC病人術后復發和死亡的高危因素。對于腫瘤直徑≥10 cm的巨塊型ICC病人，術后TACE對術后復發和生存的影響尚缺乏相關研究。本研究主要探討術后TACE治療巨塊型ICC病人的有效性，篩選術后TACE可能的獲益病人。

資料和方法

一、一般資料

回顧性分析2009年1月至2013年12月在中國人民解放軍東部戰區總醫院、東南大學附屬中大醫院和海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院手術治療巨塊型ICC病人的臨床病理資料。本研究得到3家醫院倫理委員會的批準，病人及家屬均簽署知情同意書。

本研究病人包括如下：①病理檢查為ICC；②腫瘤最大徑≥10 cm；③無其他惡性腫瘤史；④無術前抗腫瘤治療；⑤R0切除；⑥無輔助化療或放療；⑦無嚴重門靜脈高壓癥；⑧TACE治療時影像學檢查未發現腫瘤復發；⑨ Child-Pugh A或B級。不包括如下：①臨床資料不完整或術后1年內失訪；②病理證實的局部侵犯，淋巴結轉移和遠處轉移；③術后90 d內死亡。本研究共125例，其中男73例，女52例。

肝切除術后2個月內，病人肝功能恢復后，對整個剩余肝臟進行TACE治療，并根據病人體表面積和肝功能來決定注射藥物的種類和數量 (碘油、氟尿嘧啶、羥基喜樹堿和表柔比星等)[9]。對病人肝功能、身體狀況及病人意愿等綜合評估后，決定是否行術后TACE治療。

二、術后管理及隨訪

所有病人術后均常規隨訪，術后開始2年每2～3個月隨訪1次，2年后每3～6個月隨訪1次。每次就診時檢測腫瘤標志物、肝功能和腹部超聲檢查。腹部增強CT和(或)MRI、胸部平片或非增強CT檢查每6個月1次。存在可疑腫瘤復發時，上述檢查均提前進行，必要時行核素影像學或PET-CT檢查。對證實腫瘤復發或轉移者，給予再次手術切除、消融、放療、TACE、化療或中醫治療等，或聯合治療，根據病情調整治療方案。

分析本研究ICC病人生存率和復發率。生存時間是病人手術日期至病人死亡日期或最后1次隨訪日的時間間隔。復發時間是手術后復發的時間間隔。本研究截止日期是2019年5月10日。

三、統計學分析

采用SPSS 22軟件進行統計學分析。分類變量比較使用χ2檢驗或連續性校正檢驗 (總膽紅素、分化差)，連續變量比較使用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗(腫瘤直徑)。采用Kaplan-Meier法估計病人術后復發率和生存率。采用Log-Rank檢驗進行組間比較。采用Cox回歸模型分析影響病人術后復發和生存的獨立危險因素。傾向評分配對(納入所有變量)用于降低組間差異。兩組病人間1∶1匹配使用最近鄰匹配方法(為傾向性評分配對)，且標準偏差范圍≤0.2[11]。所有P值均為雙側，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床病理資料

125例巨塊型ICC病人中，35例術后TACE治療(TACE組)，90例病人術后未行TACE治療(非TACE組)。與非TACE組比較，TACE組病人血管侵犯率較高(31.4%比15.6%，P=0.046)，TNM Ⅱ 期比例較高(68.6% 比44.4%，P=0.015)。其他變量差異無統計學意義(P值均＞0.05)(見表1)。

表1 兩組臨床病理特征[n（%）]

本研究中位隨訪時間為78.4個月。截至隨訪日期104例(83.2%)死亡，8例(6.4%)伴復發生存，13例 (10.4%)無復發生存。中位復發時間為8.7(6.2～11.1)個月，術后1年、3年和5年復發率分別為56.8%、84.8%和88.0%。中位生存時間為22.9(16.7～29.1)個月，術后1年、3年和5年生存率分別為70.4%、34.4%和20.8%。

二、兩組腫瘤復發和生存的比較

本研究TACE組和非TACE組的中位復發時間分別為 12.3(5.6～19.0)個月和 8.3(5.2～11.3)個月。TACE組和非TACE組的術后1年、3年和5年復發率分別為 48.6%、85.7%、85.7%和 60.0%、84.4%、84.4%，兩組術后復發率相似(P=0.487)(見圖1A)。TACE組和非TACE組的中位生存時間分別為 28.6(19.9～37.3)個月和 19.3(10.9～27.8)個月。兩組病人術后1年、3年和5年生存率分別為88.6%、37.1%、22.9%和 63.3%、33.3%、20.0%,差異無統計學意義(P=0.426)(見圖1B)。

圖1 兩組預后比較

單因素Cox回歸分析篩選出影響術后生存的危險因素，有統計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示，腫瘤多發、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L是影響生存的獨立危險因素(見表2)。

表2 術后生存的單因素、多因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析篩選出影響術后復發的危險因素，有統計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析。多因素分析顯示，腫瘤多發和血管侵犯是影響術后復發的獨立危險因素(見表3)。

表3 術后復發的單因素、多因素Cox回歸分析

三、兩組傾向性評分配對后腫瘤復發和生存比較

1∶1傾向性評分配對后，每組各33例。兩組間所有變量差異均無統計學意義(見表4)。

表4 傾向性評分配對后兩組的臨床病理特征比較[n（%）]

傾向性評分配對后，TACE組中位復發時間為13.2(4.5～21.8)個月，非TACE組中位復發時間為8.3(5.3～11.2)個月。TACE組和非TACE組病人術后1年、3年和5年復發率分別為45.5%、84.8%、84.8%和 69.7%、90.9%、97.0%(P=0.114)(見圖 2A)。TACE組中位生存時間為28.6(20.1～37.0)個月，非TACE組中位生存時間為19.2(8.4～30.1)個月。兩組術后 1年、3年和5年生存率分別為 87.9%、36.4%、24.2%和 63.6%、27.3%、12.1%,差異無統計學意義(P=0.197)(見圖2B)。

圖2 兩組傾向性評分匹配后預后比較

四、TNM分期的亞組分析

根據第8版TNM分期，125例病人進一步分為兩個亞組，分別為TNMⅠ期(61例)和TNMⅡ期(64例)。TNMⅠ期病人中，TACE組(11例)和非TACE組(50例)在術后復發率和生存率差異無統計學意義 (P值分別為0.543和0.620)(見圖3A、B)。TNMⅡ期病人中，TACE組(24例)預后顯著優于非TACE組(40例)。TACE組術后1年、3年和5年復發率分別為58.3%、91.7%和91.7%，而非TACE組術后 1年、3年和5年復發率分別為87.5%、95.0%和 97.5%(P=0.022)(見圖 3C)。TACE組的術后1年、3年和5年生存率分別為91.7%、29.2%、12.5%，顯著高于非 TACE組的40.0%、10.0%和 2.5%(P=0.002)(見圖 3D)。 將TACE、腫瘤多發、血管侵犯和癌胚抗原≥5 μg/L等變量納入Cox回歸分析，在矯正其他變量后，TACE仍是顯著影響腫瘤復發 (風險比：0.564,95%CI：0.327～0.974,P=0.040)和生存(風險比：0.449，95%CI：0.259～0.777,P=0.004)的危險因素。

圖3 兩組TNM分期預后比較

討 論

ICC病人無特異臨床癥狀，大多數在發現腫瘤時已處于進展期[12]。近年，由于手術技術的改進和圍術期管理的進步，大范圍肝切除已廣泛開展。Spolverato等[13]研究發現，對于腫瘤體積較大或多發的ICC病人，手術仍安全、有效，較大腫瘤不再是手術禁忌證。Hyder等[14]研究發現，腫瘤直徑＜7 cm時，腫瘤直徑對預后的影響呈線性相關，然而當腫瘤直徑≥7 cm時，其對預后的影響基本保持不變。Sapisochin等[15]根據腫瘤直徑將病人分為＜2 cm組、2～3 cm組和＞3 cm組。研究發現隨著腫瘤直徑的增大，預后也逐漸變差。此研究結果顯示，對于巨塊型ICC，即使獲得R0切除，術后5年復發率仍高達88%，導致5年生存率僅20.8%。因此，有效降低巨塊型ICC術后高復發率是臨床亟待解決的問題。

TACE已被推薦用于中、晚期肝細胞癌病人的術后治療[16]。研究發現，術后TACE能有效預防腫瘤復發，提高肝細胞癌病人的生存率[17-18]。與肝細胞癌相比，術后TACE在ICC中的應用研究相對較少。現有研究表明，TACE可使具有高危因素的ICC病人獲益，如腫瘤直徑＞5 cm、TNM分期晚和血清γ谷氨酰轉移酶水平升高等[4-8]。最近的一項薈萃分析表明，TACE可使切緣陽性和淋巴結轉移的ICC病人獲益[19]。

廣泛認為腫瘤大小影響術后復發和生存。對于巨塊型ICC，術后TACE的有效性尚缺乏研究報道。本研究針對巨塊型ICC高復發風險病人，探討TACE對手術預后的影響。結果顯示，總體術后TACE并不能改善巨塊型ICC病人的預后。兩組經傾向性評分匹配后分析，仍未顯示術后TACE的有效性，提示并非所有巨塊型ICC都適合術后TACE。筆者根據第8版TNM分期將病人分為Ⅰ期(單發直徑＞5 cm)和Ⅱ期(單發伴血管侵犯或多發)兩個亞組。結果顯示，巨塊型ICC中TNMⅡ期的病人，術后TACE可降低術后復發率，并延長生存。其確切原因和機制尚不清楚，推測可能與血管侵犯和腫瘤多發的惡性表型有關。這在影響復發的多因素分析中被證實。

總之，研究結果顯示，對于單發伴有血管侵犯或多發的巨塊型ICC病人，術后TACE可改善預后，為臨床對此類病人降低復發和提高生存提供依據。本研究有一定局限性。首先，此研究為回顧性研究，存在選擇偏倚，因此利用傾向性評分匹配分析來平衡組間的基線特征；其次，此研究樣本量相對較小，需大樣本多中心研究進一步證實。對于巨塊型ICC病人，有效的術后治療仍需進一步探索。