腎綜合征出血熱繼發噬血細胞綜合征一例

黃麗華 顧 偉 羅 嬌 鮑振中

1 臨床資料患者女，48歲，因“發熱10 d”于2019年11月28日收入大理大學第一附屬醫院。入院時體溫峰值達40 ℃。入院前，患者曾在當地診所接受治療1周(具體不詳)，無好轉，遂轉至本院進一步診治。患者自訴發病前進食了疑似被鼠類啃食過的污染食物。入院體格檢查：體溫38.2 ℃，脈搏111次/min，呼吸頻率23次/min，血壓101/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神差，雙側頸前和頸后可捫及數枚腫大的淋巴結，最大者約為2.0 cm×1.0 cm，質韌，邊緣規則，與周圍組織無粘連，無壓痛。全身皮膚無瘀點、瘀斑。雙肺呼吸音粗，可聞及散在分布的濕啰音，余體格檢查未見顯著異常。血常規示：白細胞計數1.7×109/L,紅細胞計數 3.57×1012/L,血紅蛋白82 g/L，血小板計數 20×109/L；尿常規示：尿蛋白(++)，白細胞0～2/高倍視野，紅細胞0～1/高倍視野，上皮細胞0～2/高倍視野，管型 0/低倍視野。外周血實驗室檢查示：總膽紅素33.3 μmol/L，直接膽紅素23.1 μmol/L，ALT 84 U/L，AST 192 U/L，尿素氮 4.75 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，血鉀3.48 mmol/L;CRP 36.28 mg/L，降鈣素原0.902 mg/L，IL-6 153.8 ng/L；TG 2.88 mmol/L，TC 1.74 mmol/L,PT 16.8 s，APTT 60.6 s，纖維蛋白原1.3 g/L；鐵蛋白1 564 μg/L；腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome， HFRS)相關免疫球蛋白抗體IgM為1∶20，IgG為1∶40，均呈陽性;血清可溶性CD25(sCD25)為35 195 ng/L;自然殺傷細胞比例為0.162 3。骨髓穿刺血涂片：增生性貧血骨髓象(骨髓細胞內外鐵消失，幼紅細胞呈缺鐵樣改變，提示缺鐵性貧血骨髓象)；全片見散在噬血組織細胞、吞噬粒細胞、幼紅細胞、成熟紅細胞和血小板(圖1)。淺表淋巴結彩色多普勒超聲檢查示：雙側頸部多發淋巴結腫大，余未見異常。肺部CT提示雙肺散在炎性滲出。綜合上述癥狀、體征、實驗室檢查和影像學檢查結果，診斷為HFRS繼發噬血細胞綜合征。診斷明確后，予地塞米松磷酸鈉注射液[第1～2周10 mg/(m2·d)、第3～4周5 mg/(m2·d)]治療；第1～4周更昔洛韋0.25 g(2次/d)抗病毒治療，第1～2周比阿培南0.6 g(1次/12 h)抗菌治療，第1～4周利可君片20 mg(3次/d)升白細胞，第1～4周升血小板膠囊1.8 g(3次/d )升血小板，第1～4周還原型谷胱甘肽凍干粉 3 g(1次/d)護肝等對癥治療，患者好轉出院。繼續口服地塞米松2.5 mg/(m2·d)第5～6周，1.55 mg/(m2·d)第7周，第8周減量至停用。出院后1個月復查血常規，三系血細胞計數均恢復至正常水平，肝功能檢測提示氨基轉移酶、凝血功能均在正常范圍內；TG、TC、鐵蛋白水平均較前顯著下降。2個月后電話隨訪，患者未訴不適。

A 紅色箭頭所指處見噬血組織細胞、吞噬粒細胞、幼紅細胞、成熟紅細胞和血小板 B 紅色箭頭所指處為噬血組織細胞圖1 患者骨髓穿刺血涂片(瑞特染色，×100)

2 討 論HFRS是由漢坦病毒感染嚙齒類動物誘發的人畜共患性疾病，其病理生理學特征以全身小血管和毛細血管的廣泛損害為主[1]。目前，HFRS的發病機制尚不明確。有研究[2]認為，漢坦病毒感染血管內皮細胞，引起血管內皮生長因子(VEGF)分泌增多，造成血管通透性增加，誘發的機體低血壓休克，是該疾病的病理生理學基礎。也有研究[3]認為，由漢坦病毒感染誘發的機體免疫反應是主要的致病機制。本例患者發病前，疑似進食被鼠類啃食過的污染食物，同時，實驗室檢查結果顯示 IgM和IgG抗體滴度升高，呈陽性。故HFRS的診斷明確。

噬血細胞綜合征又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種罕見，但潛在致命的免疫過度激活綜合征，預后較差，病死率高達50%[4-6]。根據病因可將HLH分為原發性和繼發性兩種:原發性HLH與基因缺陷有關；繼發性HLH多見于腫瘤、免疫異常相關性疾病，或由各種病原微生物感染而誘發。 該疾病的診斷主要依據2004年制訂的噬血細胞綜合征診斷和治療指南中的標準[7]。原發性HLH主要依據分子診斷結果，包括編碼穿孔素的基因突變、基因UNC13D突變，以及STX11和RAB27a等基因的突變。繼發性HLH患者常有明確的惡性腫瘤、免疫異常相關性疾病，或各種病原微生物感染等病史。此外，患者的癥狀、體征和實驗室檢查結果符合下列8項中的5項，即可診斷為繼發性HLH：①發熱；②肝脾腫大；③血常規中兩系或三系血細胞計數減少；④血脂升高和(或)纖維蛋白原降低；⑤骨髓、肝臟或淋巴結中發現噬血細胞；⑥血清鐵蛋白水平升高；⑦自然殺傷細胞活性降低(指自然殺傷細胞殺傷靶細胞的功能降低，而不能以自然殺傷細胞的數量或比例為標準)或缺陷；⑧可溶性IL-2受體(sCD25)水平升高。本例患者發病前曾進食鼠類啃食過的食物，HFRS抗體IgM、IgG均陽性，有發熱、外周血三系血細胞計數減少，血脂水平升高，纖維蛋白原水平降低，骨髓穿刺血涂片出現噬血現象，血清鐵蛋白水平升高，sCD25水平升高，故考慮HFRS繼發HLH。目前HLH的治療主要有HLH-94方案、HLH-04方案，以及單藥或聯合化學治療、免疫治療或生物制劑治療等。對于繼發性HLH病例而言，治療原發疾病尤為重要；對于難治性或復發性HLH患者，進行造血干細胞移植是有效的治療方案[8]。特別是對繼發于致死率較高疾病的HLH患者，早期診斷、早期治療尤為重要，可顯著改善患者預后[9]。本例患者使用注射地塞米松磷酸鈉抑制免疫反應，更昔洛韋抗病毒感染，比阿培南抗細菌感染，還原型谷胱甘肽護肝，利可君片和升血小板膠囊升白細胞、血小板等，經上述對癥治療后，好轉出院。與Yang等[4]報道的HFRS繼發HLH中的治療方案不同的是本例患者使用了糖皮質激素，因患者入院后持續高熱，白細胞和血小板計數較于當地住院時下降，考慮病情進展，故加用了糖皮質激素。上述結果提示，HFRS繼發HLH時若出現病情進展，應及時加用糖皮質激素或免疫抑制劑，這對挽救患者生命至關重要；此外，本例患者病程中24 h尿量均正常，血肌酐值在正常范圍內，無并發急性肺水腫，無電解質代謝紊亂，故未行血液透析治療，提示HFRS繼發HLH的患者若能早期診斷，積極治療原發疾病，可降低多器官功能衰竭的發生風險。HFRS繼發HLH的機制可能與漢坦病毒感染機體后產生大量的輔助性T淋巴細胞亞群1(Th1)細胞因子，從而引起機體嚴重的炎癥反應有關[10]。本病在臨床中較罕見，且相關報道鮮見[11-12],其致病機制目前尚不明確，有待更多的研究來探索與確證。

因此，醫師應提高對HFRS繼發HLH的認識，在臨床工作中做到早診斷、早治療，可改善患者預后。