小腸電刺激治療2型糖尿病的機制研究進展

【摘要】 糖尿病的治療方案較多，但許多原因可導致部分糖尿病患者血糖控制不佳。近年來，小腸電刺激（IES）作為一種新興的糖尿病治療方法引起了國內外學者的廣泛關注。本文總結了IES治療2型糖尿病（T2DM）的相關研究，發現IES可以降低空腹血糖及餐后血糖，改善胰島素抵抗，證明IES能有效治療T2DM。同時對IES控制血糖的機制進行了探討，發現IES可以延緩胃排空、加速腸道轉運、影響調節血糖的胃腸激素水平、調節自主神經功能等，可能為今后的研究提供新思路。

【關鍵詞】 小腸電刺激；電刺激療法；糖尿病，2型；血糖；胃腸動力；胃腸激素類；自主神經系統

【中圖分類號】 R 322.4 R 578.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.004

孟喬，譚暢，姚樹坤．小腸電刺激治療2型糖尿病的機制研究進展［J］．中國全科醫學，2021，24（33）：4276-4280. ［www.chinagp.net］

MENG Q，TAN C，YAO S K．Advances in the mechanism of intestinal electrical stimulation in the treatment of patients with type 2 diabetes［J］．Chinese General Practice，2021，24（33）：4276-4280.

Advances in the Mechanism of Intestinal Electrical Stimulation in the Treatment of Patients with Type 2 Diabetes MENG Qiao1，TAN Chang1，YAO Shukun2*

1.Peking University China-Japan Friendship School of Clinical Medicine，Beijing 100191，China

2.Department of Gastroenterology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

*Corresponding author：YAO Shukun，Professor，Chief physician；E-mail：ysk5712@163.com

【Abstract】 Although there are many therapies for diabetes，poor glycemic control can occur in some diabetes patients due to various reasons. Intestinal electrical stimulation （IES），a new treatment for diabetes，has attracted wide attention of scholars. We reviewed recent studies about IES for type 2 diabetes，and concluded that IES could reduce fasting and postprandial plasma glucose levels and insulin resistance，which has proved its therapeutic value. Furthermore，we found that the glycemic control mechanism of IES may be related to delaying gastric emptying，accelerating intestinal transit，affecting gastrointestinal hormones involved in plasma glucose regulation，and regulating autonomic nervous function. It is hoped that this study could provide new ideas for future research.

【Key words】 Intestinal electrical stimulation；Electric stimulation therapy；Diabetes mellitus，type 2；Blood glucose；Gastrointestinal motility；Gastrointestinal hormones；Autonomic nervous system

最新流行病學資料顯示，中國20～79歲人群中糖尿病患者人數為1.298億，糖尿病患病率為12.8%［1］。隨著糖尿病患病人數增多，糖尿病及其并發癥、合并癥的相關醫療費用也逐年增加［2-3］。由于未嚴格控制飲食、運動量少、用藥依從性差、減重手術適用證有限等原因，部分糖尿病患者在接受降血糖治療后血糖仍控制不佳［4-5］。近年來研究發現小腸電刺激（intestinal electrical stimulation，IES）可以降低空腹血糖和餐后血糖，受到國內外學者的廣泛關注，這可能為血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者提供一種新的治療方法。

根據刺激部位不同，胃腸電刺激分為胃電刺激（gastric electrical stimulation，GES）、IES和結腸電刺激（colonic electrical stimulation，CES）。IES是通過各種電極以及與電極相連的刺激器對小腸進行刺激而達到影響小腸功能和/或代謝狀態的一種治療手段。隨著胃腸電生理領域的迅速發展，胃腸電刺激的方法、機制、效果和臨床應用取得了進展。與此同時，學者們針對IES是否能降低血糖及相關機制開展了一系列研究，本文對其進行了詳細總結和分析。

1 IES的方法學

IES的方法學主要涉及刺激電極放置部位、放置方式及刺激模式等。

1.1 按刺激電極放置部位不同可將IES分為十二指腸、空腸和回腸電刺激。有研究顯示十二指腸電刺激和回腸電刺激均可有降血糖效應，但十二指腸電刺激比回腸電刺激降血糖效應更顯著［6］。

1.2 按刺激電極放置方式不同可將IES分為植入式電極（小腸黏膜下或漿膜下埋置電極）和非植入式電極（腸腔內電極、電極置于黏膜表面）。有研究顯示，小腸黏膜下IES和漿膜下IES均能降低N-硝基-L-精氨酸（LNNA）引起的小腸運動亢進，且小腸黏膜下IES和小腸漿膜下IES收縮指數、腸道傳輸時間無明顯差異［7］。與植入式電極相比，腸腔內電極的優勢在于創傷小、可接受性強。

1.3 按刺激電極是否與胃腸道直接接觸可將IES分為直接電刺激和間接電刺激。植入式電極埋入小腸漿膜下或黏膜下和腸腔內電極與小腸黏膜直接接觸產生的電刺激均屬于直接電刺激。間接電刺激包括體表電極或穴位針灸電刺激方法等，可間接影響胃腸道功能。

1.4 根據刺激模式不同可將IES分為長脈沖、短脈沖、脈沖串和雙脈沖刺激等。長脈沖刺激由重復的單脈沖組成，脈沖寬度為數毫秒（ms），頻率與小腸慢波頻率相似。只有長脈沖電刺激才能改變腸道固有的肌電活動。當刺激頻率略高于腸道固有頻率時，電刺激能夠將慢波頻率調整到刺激頻率［8］。與長脈沖刺激相比，短脈沖刺激的脈沖寬度為數百微秒（μs），常用于神經刺激。脈沖串刺激取決于兩個信號的結合：高頻連續短脈沖（5～100 Hz）和決定脈沖關或開的控制信號。雙脈沖電刺激即短脈沖和長脈沖交替出現［8-9］。

1.5 根據刺激持續時間的長短可將IES分為急性刺激和慢性刺激。不同研究對急性刺激與慢性刺激的定義不同。急性刺激時間為1、3、6、12 h，慢性刺激時間為1、2、12個月［10-12］。

1.6 根據刺激的作用可將IES分為興奮性刺激和抑制性刺激。有研究發現，與對照組相比，同步化IES可以顯著改善胰高血糖素誘導的餐后小腸運動減低，加速小腸轉運，且同步化IES的興奮作用可被阿托品阻斷［13］。也有研究顯示，與對照組相比，IES可顯著延緩胃排空、降低胃張力、抑制胃竇收縮（頻率和振幅），且不影響幽門張力或阻力［14］。YIN等［15］發現與對照組相比，IES可延緩胃排空、減少食物攝入和減少體質量增加。

不同刺激電極放置部位、放置方式、刺激模式、刺激持續時間等均有可能影響IES效果。因此，根據T2DM患者的異質性，挑選適合不同個體的IES刺激參數顯得尤為重要。

2 IES治療T2DM的相關研究

筆者以“小腸電刺激”和“intestinal electrical stimulation”為檢索詞，分別在萬方數據知識服務平臺和PubMed進行文獻檢索。截止到2020年6月，共檢索到相關的動物實驗類文獻4篇［6，10，16-17］、臨床研究類文獻2篇［12，18］。

2.1 動物實驗 既往動物實驗均采用植入式電極，實驗對象多采用鼠，研究發現IES可降低血糖，最佳刺激部位為十二指腸，該降血糖作用依賴于營養刺激引起的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）釋放增加。具體見表1。

2.2 臨床研究 有關IES的臨床試驗極少。最早是由我國學者發現IES可以降低正常人的餐后血糖［18］。后有德國學者發現慢性IES可降低空腹血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）［12］。這也為今后開展更多、更高質量的隨機對照試驗提供了理論依據。具體見表2。

3 IES治療T2DM的相關機制

上述動物實驗和臨床研究表明IES可以降低空腹及餐后血糖，作用機制可能涉及胃腸動力、胃腸激素及神經等多個靶點。

3.1 IES與小腸肌電活動 小腸肌電活動由兩部分組成：慢波電位和鋒電位。鋒電位疊加在慢波電位上引起平滑肌收縮［9］。小腸慢波節律紊亂多見于小腸缺血、炎癥、梗阻和糖尿病等［19-21］。WAN等［22］研究發現，與正常大鼠相比，肥胖大鼠的胃排空加快，但小腸收縮或轉運功能沒有改變；正常大鼠和肥胖大鼠進食高脂食物后出現小腸慢波節律異常。LIU等［23］發現血管升壓素可引起小腸慢波節律紊亂，而長脈沖IES可使血管升壓素引起的小腸慢波節律紊亂恢復正常，但癥狀沒有明顯改善；短脈沖IES可預防血管升壓素引起的嘔吐癥狀，但對慢波節律無影響，提示不同的腸道刺激方法涉及不同的機制。作為一種新興的治療手段，IES可能會通過調節小腸固有電活動而改善小腸功能。

3.2 IES與小腸動力 胃腸道動力異常在功能性胃腸病的病理生理機制中起著重要作用，同時多種疾病如肥胖、糖尿病患者也存在胃腸道動力異常。既往大量研究已經報道了逆行、順行和雙向三種胃腸道收縮模式，而不同收縮模式下腸道轉運功能不同。順行收縮使腸道轉運加快，而逆行收縮則延緩腸道轉運。在餐后，營養素觸發的抑制性反饋介導腸道轉運功能減慢，如空腸制動［24］和回腸制動［25-26］，可能是引起餐后胃腸道癥狀的重要原因。CHEN等［27］以脂肪誘導回腸制動犬為動物模型，研究發現99Tcm的累積百分比從（19.2±9.3）%（無IES）增加到（84.6±11.3）%（前向IES）（Plt;0.05），首次證實電刺激在營養素觸發的抑制性反饋中能加速腸道轉運。KHAWALED等［16］研究發現IES可使SD大鼠胃排空率下降近80%，腸內營養物質流率增加40%，同時延緩胃排空、增加腸內營養物質流率的作用在IES啟動后立即發生，并且是可逆的。ZHAO等［28］以5只犬為實驗對象，研究發現長脈沖電刺激抑制小腸運動，效應呈能量依賴性，能量范圍在（2.5～17.0） ms·mA2的IES對小腸收縮活動的抑制作用可靠且重復性好。間歇性與持續性IES、前向和后向IES對小腸運動的抑制作用相同。既往有研究采用靜脈泵入左旋亞硝基精氨酸（LNNA）的方法制作腸道高動力模型，結果發現與空白對照組比較，單純應用LNNA后測壓記錄顯示小腸收縮增強，幅度較大，小腸轉運（small intestine transit，SIT）減慢，轉運時間由空白對照組的（31.7±6.1） min升至（49.0±6.2） min（Plt;0.05）。與LNNA治療相比，小腸黏膜下和小腸漿膜下IES均加速了SIT，但小腸黏膜下IES和小腸漿膜下IES之間療效無明顯差異［7］。LI等［29］發現與假性IES相比，IES脈寬0.3 ms

組無明顯作用，而IES脈寬3 ms組可顯著延緩胃排空，加速腸道轉運。WAN等［11］以肥胖大鼠為實驗對象，發現IES可使胃排空延遲達13.1%，SIT加速達19.6%。DUBROVSKY等［30］以幼年尤卡坦豬的離體空腸段為實驗對象，將超聲用凝膠

（5 ml）放置于切除的腸段內，監測有/無刺激時從腸道排出的凝膠量，結果顯示電刺激前凝膠排出量為（0.40±1.39） g，電刺激后凝膠排出量為（1.57±2.03） g，提示急性IES可加速胃腸內容物的轉運。OUYANG等［10］以糖尿病GK大鼠為實驗組，SKY大鼠為對照組，研究發現與WYK大鼠相比，GK大鼠的胃排空延遲〔（48.0±9.0）%與（58.3±15.9）%〕，結果有統計學意義（Plt;0.05）。與假性IES相比，急性IES對胃排空無影響〔（49.0±12.9）%與（48.0±9.0）%〕，但可以增加腸道轉運功能〔（7.2±0.7）%與（6.2±0.6）%〕。綜上所述，大量研究表明IES可以延緩胃排空［14-15，31-33］，并加速腸道轉運［13，31，34-35］、減少攝入量［15，31，36-37］、抑制腸道吸收［34，38］。因此，IES可能通過加速腸道轉運、減少小腸對營養物質的吸收而起到降低餐后血糖的作用。

3.3 IES與胃腸激素 胃腸激素可能參與胃腸道動力、消化腺體分泌、血糖代謝的調節。生長素釋放肽（ghrelin）［39］在調節脂肪代謝和葡萄糖穩態中起著重要作用，而脂肪代謝和葡萄糖代謝之間的相互作用可能解釋了ghrelin在胰島素抵抗中的生理作用。T2DM患者ghrelin水平降低與腹部肥胖、胰島素抵抗增加有關。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）［40］是一種胃腸道開放型L細胞分泌的激素，其分泌受攝取的營養物質種類、進餐量、胃排空率、神經和激素的影響。除此以外，GLP-1的分泌還可由其他循環激素［41］調節。

本課題組既往研究顯示，急性逆行胃電刺激可促進男性肥胖患者外周血GLP-1的釋放，增加女性肥胖患者外周血肽YY（peptide YY，PYY）的釋放，提示急性胃電刺激可能通過影響胃腸激素水平發揮作用［42］，胃/腸電刺激可能直接或間接作用于胃腸道內分泌細胞而發揮調節作用。XU等［41］以32只大鼠為實驗對象，結果顯示假性刺激組與十二指腸刺激組（串脈沖）胃底ghrelin、膽囊收縮素8（cholecystokinin-8，CCK-8）比較，差異均有統計學意義，但是胃電刺激和十二指腸刺激均未改變胃底肥胖抑制素（obestin）和遠端結腸PYY的濃度。LI等［29］發現假性IES組、IES脈寬0.3 ms組、IES脈寬3 ms組空腹時基礎血漿GLP-1水平無差異；葡萄糖灌胃15 min時，假性IES組血漿GLP-1水平輕度升高，IES脈寬0.3 ms組和IES脈寬3 ms組血漿GLP-1水平明顯升高，但后兩組之間無統計學差異；葡萄糖灌胃60 min時，IES脈寬3 ms組血漿GLP-1水平持續升高，但假性IES組和IES脈寬0.3 ms組血漿GLP-1水平下降并恢復到基礎水平。YE等［6］以正常SD大鼠為實驗對象，發現IES可使血漿GLP-1水平顯著升高，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 60 min時血漿GLP-1水平約是假性IES組的2倍〔（178.24±64.19） ng/L與（87.81±13.53） ng/L（Plt;0.01）〕。為進一步研究IES的降血糖作用與GLP-1分泌升高有關，有學者采用exendin（9-39）（一種GLP-1受體拮抗劑）將實驗對象分為exendin（9-39）聯合假性IES組、exendin（9-39）聯合IES組和等體積0.9%氯化鈉溶液聯合IES組，結果發現前兩組各時間點血糖無顯著差異，第三組OGTT 30、60、90、120 min時血糖均低于第二組（Plt;0.05），提示拮抗GLP-1受體導致IES的降血糖作用消失，GLP-1是IES降低血糖的關鍵［10］。WAN等［11］以肥胖大鼠為研究對象，發現與假性IES相比，IES能將空腹和餐后血漿GLP-1水平分別提高52%和46.2%，但對血漿ghrelin水平沒有影響。OUYANG等［10］發現，與假性IES相比，急性IES會增加GK大鼠餐后GLP-1的分泌，血漿GLP-1水平在OGTT 30、60 min時分別增加66%（Plt;0.01）、70%（Plt;0.05），同時急性IES會使血漿GLP-1的受試者工作特征曲線下面積（AUC）增加32%（Plt;0.05）。基于目前的研究結果，IES可能通過調整血液中GLP-1、ghrelin等胃腸激素的濃度進而發揮降血糖作用。

3.4 IES與神經系統功能 小腸的神經調節主要涉及內在神經叢和外來神經，其中外來神經又分為交感神經和副交感神經兩類。一般而言，副交感神經興奮時腸壁緊張性增高，腸道蠕動增快，交感神經興奮則相反。既往系統綜述總結顯示，六甲銨（hexamethonium）、胍乙啶（guanethidine）、酚妥拉明（phentolamine）、普萘洛爾（propranolol）可部分抑制腸道運動，但LNNA、昂丹司瓊（ondansetron）和納洛酮（naloxone）不可抑制腸道運動［9］。另有研究結果表明長脈沖IES的抑制作用是通過交感神經途徑而非氮能途徑、5-羥色胺能途徑和阿片途徑介導的［43］。ZHAO等［28］研究發現基線時腸道收縮不受胍乙胺藥物影響，甚至使用IES后腸道運動也沒有改變，提示胍乙胺可阻斷IES對腸道運動的抑制作用。胍乙胺是一種腎上腺素阻滯劑，可以抑制去甲腎上腺素的釋放。

3.5 IES與胰腺 近年來，研究者發現慢性電刺激除了通過影響胃腸動力、胃腸激素、自主神經功能產生即刻效應外，還能降低胰腺內凋亡細胞數量及HbA1c水平。OUYANG等［10］研究發現持續8周的慢性IES使胰腺重量增加了（0.26±0.02）%；與GK大鼠假性IES組胰島中的凋亡細胞數相比，GK大鼠慢性IES組胰島中的凋亡細胞數降低。然而，慢性IES對細胞增殖沒有影響。既往研究指出內源性GLP-1分泌可改善胰島功能及其存活［44］。ABERLE等［12］以12例T2DM合并肥胖患者為研究對象，發現基線時平均HbA1c為8%，12個月后降至7.2%，平均體質量減輕4 kg；雖然體質量減輕幅度并不顯著，但該效果很重要，因為糖尿病的許多其他治療方案（如胰島素、磺酰脲類藥物）會導致體質量增加，從而影響降血糖療效。

4 總結和展望

目前國內外大量研究證實了IES治療T2DM的安全性及有效性，研究以動物實驗為主，臨床試驗的證據較少，仍需要開展更多地以T2DM患者為受試對象的高質量臨床研究；其次，由于對IES的敏感性存在個體差異，尋找個體化的刺激模式和參數可能更有利于T2DM患者血糖的管理；最后，IES降血糖的機制涉及多通路、多靶點，尚未完全明確。目前研究表明IES能促進小腸動力、調節腦-腸肽的分泌、改善自主神經功能等，可能與降血糖作用有關，仍需進一步研究驗證。

作者貢獻：孟喬和譚暢進行文獻的檢索、整理；孟喬進行論文的撰寫及修訂；姚樹坤負責文章質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2020-10-25；修回日期：2021-05-10）

（本文編輯：趙躍翠）