原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者的心血管風險研究進展

【摘要】 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）是一種由于甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多造成鈣、磷代謝紊亂而導致全身多個系統(tǒng)受累的內分泌疾病。高血壓、糖尿病、血脂異常、血管內皮功能障礙、心律失常和左心室肥厚是PHPT的主要心血管危險因素，目前，PHPT的心血管代謝特征已被廣泛研究。本文納入了國內外多篇描述PHPT患者中心血管受累的文獻，總結并分析了其研究結果，旨在提高臨床工作者對PHPT患者心血管受累的認識，為臨床制定PHPT的獲益最大化治療提供參考。

【關鍵詞】 甲狀旁腺功能亢進，原發(fā)性；心血管疾病；甲狀旁腺素；高血壓；綜述

【中圖分類號】 R 582.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.572

何春華，王金芳，王清國．原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者的心血管風險研究進展［J］．中國全科醫(yī)學，2021，24（33）：4287-4292. ［www.chinagp.net］

HE C H，WANG J F，WANG Q G．Latest advances in cardiovascular risk in primary hyperparathyroidism［J］．Chinese General Practice，2021，24（33）：4287-4292.

Latest Advances in Cardiovascular Risk in Primary Hyperparathyroidism HE Chunhua*，WANG Jinfang，WANG Qingguo

Binzhou People's Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Binzhou 256600，China

*Corresponding author：HE Chunhua，Attending physician；E-mail：sdbzhch@163.com

【Abstract】 Primary hyperparathyroidism（PHPT） is an endocrine disease in which parathyroid hormone is excessive secreted，causing disorders of calcium and phosphorus metabolism，and then leading to the involvement of many systems in the whole body. Hypertension，diabetes，dyslipidemia，cardiovascular endothelial dysfunction，arrhythmia and left ventricular hypertrophy are major cardiovascular risk factors for PHPT，and cardiovascular metabolic characteristics of PHPT have been widely studied. We reviewed many recent studies about PHPT with cardiovascular involvement，described and summarized the major research results，aiming to improve clinical workers' understanding of knowledge in this field and to provide help for them in developing options that maximize the benefits.

【Key words】 Hyperparathyroidism，primary；Cardiovascular diseases；Parathyroid hormone；Hypertension；Review

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）是由于甲狀旁腺本身病變（如增生或腫瘤）引起甲狀旁腺激素（PTH）分泌過多而導致高鈣血癥和低磷血癥并可累及全身多個系統(tǒng)的一種內分泌疾病［1］。PTH的主要靶器官是骨骼和腎臟，但有研究證明PTH具有非經(jīng)典的靶器官，如心臟、脂肪組織、動脈血管和腎上腺［2］，在這些非經(jīng)典的靶器官中，PTH通過擴張血管、調節(jié)血壓和新陳代謝而參與多種心血管疾病（CVD）的發(fā)生及發(fā)展，重癥PHPT患者的高血壓、糖尿病、血脂異常、血管內皮功能障礙、心律失常和左心室肥厚的發(fā)生率更高［3］。

在過去的幾十年，關于PHPT的非經(jīng)典靶器官損傷表現(xiàn)，即CVD和神經(jīng)精神/認知異常仍有較為激烈的爭論［4］。雖然外科治療在PHPT的腎臟和骨骼方面有明顯的益處［5］，但關于血壓、血管功能、心臟結構和功能以及脂質狀況等改善情況的研究結果并不一致［6］。此外，最近的臨床試驗和臨床研究表明PTH和腎素-血管緊張素-醛固酮軸之間存在相互作用［7］，提示在這一領域有進行更多研究的必要。

本文從甲狀旁腺各種狀態(tài)的基礎科學和臨床研究出發(fā)，在分析CVD發(fā)病原因的基礎上描述了PHPT和CVD相關的現(xiàn)有證據(jù)，以及外科治療和藥物治療對PHPT患者CVD的影響，以期為今后的研究提供方向。

1 PTH在心血管系統(tǒng)中的作用

PTH及其對應的甲狀旁腺相關肽（PTHrP）具有心臟和血管效應，且二者在心臟中的旁分泌或自分泌作用已經(jīng)被證實［8］。PTH的主要靶點是Ⅰ型甲狀旁腺素受體（PTHR1），該受體廣泛表達于血管平滑肌細胞（VSMC）、內皮細胞（EC）和心肌細胞，PTH通過激活蛋白激酶C（PKC）直接作用于心肌細胞，導致心肌細胞肥大［9］。PTH可通過激活興奮性G蛋白（Gs）介導的腺苷酸環(huán)化酶和隨后的心肌L型鈣離子通道增加鈣離子內流［10］，而最近的研究表明，鈣離子滲漏增加和交換器活性增加可能會增加室上性心律失常發(fā)生風險［11］。PTH不僅對心肌細胞有影響，而且對VSMC也有影響，其對L型鈣離子通道的作用可使VSMC產(chǎn)生直接的血管舒張作用，而鈣離子是肌肉收縮所必需的。PTH和鈣離子對EC均有影響，PTH參與血管內皮、動脈粥樣硬化和炎性因子的表達，如受體晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）和白介素6（IL-6）［12］。已有研究表明，PTH可刺激血管內皮生長因子（VEGF）的表達、參與血管的生長，并有可能加速血管粥樣硬化和血管重塑［13］。

為了剖析PTH的變力和變時作用，有學者在穩(wěn)定冠狀動脈灌注和恒定心率的條件下對離體大鼠心肌細胞進行研究，結果表明，低劑量PTH的變力作用是由冠狀動脈血流量和心率的增加引起的［14］。此外，PTH可能通過激活PKC直接發(fā)揮正性肌力作用，其特征是蛋白質合成增加，從而導致心肌肥厚。除心肌細胞外，多項研究表明PTH對VSMC和EC也有直接作用。一項有關VSMC的研究表明，PTH通過環(huán)磷酸腺苷（CAMP）抑制L型鈣離子通道電流發(fā)揮血管舒張作用［8］，而在EC中，PTH通過蛋白激酶A（PKA）和PKC途徑刺激內皮型一氧化氮合酶（ENOS）再次導致血管舒張［15］。同時，PTH也可能通過誘導VEGF、RAGE和IL-6等參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展相關的分子表達而發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用［12］，然而，盡管這些研究數(shù)據(jù)的生理意義明確，但必須強調的是，血管擴張所需的PTH濃度（1～100 nmol/L）極大地高于正常循環(huán)水平。

2 心血管危險因素

2.1 高血壓 PHPT與高血壓發(fā)生風險增加有關，幾項研究報告了PHPT患者高血壓患病率升高，最高可達65%，且PTH水平與收縮壓和舒張壓均有關聯(lián)［16］。目前，關于PHPT和高血壓之間是否存在聯(lián)系尚存在爭議，其可能的機制包括腎素-血管緊張素-醛固酮軸改變［7］、血管舒張反應變化所致血管阻力功能障礙或結構改變以及對升壓激素反應增強導致的血管過度收縮［16］。此外，PTH在體外刺激腎素，在體內刺激血管緊張素Ⅱ并增強醛固酮（aldosterone，ALD）對血管緊張素Ⅱ的反應。相反，維生素D降低腎素的表達，而維生素D缺乏與血漿腎素活性增加有關［17］。

一項納入了2 380例PHPT患者的回顧性研究結果顯示，患者平均動脈壓明顯降低，對降壓藥物的需求也減少［18］。此外，有研究報道甲狀旁腺切除術（PTX）對血壓的控制益處明顯［19］，而其他研究則報道PTX后高血壓患者的血壓無明顯變化［20］。有研究表明PHPT患者PTX后6個月、1年和5年后血壓均有下降，而未行PTX的患者血壓則未見明顯下降［21］。一項關于PTX對輕度PHPT患者血壓影響的研究結果顯示，PTX后1年患者血壓降低［22］。TOMASCHITZ等［23］研究結果顯示，PHPT患者服用鹽皮質激素受體拮抗劑（依普利酮）后血壓降低，但PTH水平無明顯變化。Cinacalcet是一種被批準用于治療PHPT和終末期慢性腎臟疾病（CKD）相關甲狀旁腺功能亢進癥的擬鈣劑，有研究表明CKD患者使用Cinacalcet治療后血壓有輕微的下降［24］。筆者分析上述研究結果存在差異的原因可能與選擇患者時納入標準不同有關。

總體而言，PHPT患者的高血壓患病率有所上升，但其PTX對血壓的影響不一致。

2.2 糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)，高鈣血癥、胰島素敏感性受損和肝糖原異生抑制均是糖尿病的發(fā)病機制，而PHPT患者PTH的過度分泌可直接刺激肝臟葡萄糖生成并降低葡萄糖利用率，PTH異常所致低磷血癥則可降低葡萄糖利用率和胰島素的敏感性［25］。有研究顯示，PHPT患者中常見的維生素D缺乏也與糖尿病、胰島素抵抗和β細胞功能受損有關［26］。還有研究描述了PHPT患者與對照組的糖代謝變化情況，如葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，這種聯(lián)系的確切機制尚不清楚［27］。在一般人群中，PTH水平是胰島素敏感性的獨立影響因素，而PTH異常引起的血鈣穩(wěn)態(tài)的改變與血糖異常、胰島素抵抗和β細胞功能異常也密切相關，尤其是血鈣水平可影響胰島素受體親和力和胰島素敏感性［28］。

有研究結果顯示PHPT患者糖尿病患病率較高（7.8%～15.9%），而2型糖尿病患者PHPT患病率約為1%，均高于普通人群［29］。關于PTX對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的影響，一些研究結果顯示PTX可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而另一些研究結果則顯示PTX對葡萄糖穩(wěn)態(tài)無影響。然而，這些研究大部分是短期的（6個月～2年），且是觀察性的、無對照的研究。

目前關于血鈣正常性PHPT（NC-PHPT）的研究均是小規(guī)模的，且沒有充分地描述病例特征，沒有對離子鈣和尿鈣排泄進行檢測。近期有研究發(fā)現(xiàn)NC-PHPT患者與健康人群在血糖狀況和胰島素抵抗方面存在差異［30］。HAGSTR?M等［31］研究結果顯示，與對照組相比，NC-PHPT組的空腹血糖明顯升高，但尚在參考范圍。YENER OZTURK等［32］研究結果顯示，與高鈣PHPT患者相比，NC-PHPT患者的葡萄糖耐量及糖尿病患病率均降低，但與對照組相比，其糖尿病患病率明顯升高；該研究結果中，NC-PHPT患者與對照組的平均空腹血清胰島素和糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義，這與HAGSTR?M等［31］研究結果一致。上述研究結果的差異反映了用于研究糖代謝異常的不同指標如胰島素抵抗、空腹血糖或糖化血紅蛋白在葡萄糖代謝中的不同作用。

2.3 血脂異常 有研究顯示，與對照組相比，PHPT患者有更高的血清三酰甘油和更低的高密度脂蛋白水平［33］。關于PTX對血脂水平的影響，大多數(shù)前瞻性觀察性研究結果顯示PTX可改善動脈粥樣硬化患者脂質譜［34］；然而，短期或長期的隨機對照試驗（RCT）均未發(fā)現(xiàn)PTX對患者血脂譜有明顯的改善［35］。

總體而言，目前的證據(jù)表明PHPT與常見的心血管危險因素（如糖尿病和血脂異常）之間存在關聯(lián)；而PTX異常對血糖和血脂的影響要么是中性的，要么是“微不足道”的。因此，根據(jù)目前的證據(jù)并不能說明糖尿病和血脂異常是否為PTX異常的指征。

2.4 動脈粥樣硬化 在普通人群中，高水平的血清PTH既可以通過與血管壁上PTH受體直接相互作用導致血管鈣化和重塑，也可以通過炎癥和血管功能障礙間接參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［12，16］。肱動脈血流介導的血管舒張功能（FMD）是判斷血管內皮功能障礙的金標準，也被認為是動脈粥樣硬化的替代指標。有研究結果顯示，PTX后的PHPT患者FMD受損［33］；與健康對照組相比，輕度PHPT患者FMD受損與鈣離子和PTH呈負相關，PTX后FMD明顯改善［36］。與此項研究結果相反的是，CARRELLI等［37］研究結果顯示：輕度PHPT患者的FMD是正常的，PTX后1年FMD沒有變化；然而，基線FMD已經(jīng)受損的患者PTX后FMD明顯改善。

血管內皮功能障礙也可直接導致血管僵硬和動脈彈性降低，而血管僵硬是動脈粥樣硬化的早期標志。PHPT患者的特點之一是血管僵硬度的平均值明顯高于對照組，且在PTX后6個月有所改善［31-36］。然而，ROSA等［38］發(fā)現(xiàn)這種改善可能是由術后血壓得到控制導致的。與其他PTH升高導致的傳統(tǒng)心血管危險因素相比，輕度PHPT本身就是主動脈僵硬度增加的有效的預測因子。然而，BARLETTA等［39］未報告PHPT患者的主動脈僵硬度與對照組相比有任何差異，且與高血鈣PHPT患者相比，正常血鈣PHPT患者的動脈僵硬度與其相似。此外，筆者尚未檢索到PTX異常在血管僵硬患者中作用的相關文獻。

2.5 代謝綜合征（MS） MS可增加普通人群CVD的發(fā)生風險。在有癥狀的PHPT患者中，MS的患病率較對照組高（8%～59%），這些不同可能與研究人群年齡、性別不同有關［32］。有研究顯示，輕度PHPT患者MS的患病率（34.3%）低于癥狀性PHPT患者（37.5%）［3］。然而，PROCOPIO等［27］報道顯示與有癥狀的PHPT患者（8.7%）相比，無癥狀PHPT患者的MS患病率（47.6%）明顯高于終末器官損傷風險低的患者。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）2006年的標準進行評估，NC-PHPT患者MS患病率與高鈣性PHPT患者相似，與對照組相比無差異［32］。HAGSTR?M等［31］報道顯示與年齡匹配的對照組相比，NC-PHPT患者的促動脈粥樣硬化脂蛋白水平、體質指數(shù)（BMI）和血糖均升高；與保守治療相比，PTX僅對促動脈粥樣硬化脂蛋白水平有積極的影響。

3 PHPT與心臟結構和功能

2010年FARAHNAK等［40］研究結果顯示，PHPT患者左心室射血分數(shù)、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積無明顯異常。PERSSON等［41］開展的一項調查觀察了PTX對輕度PHPT患者左心室射血分數(shù)、左心室短軸縮短率和左心室收縮末期容積的影響，結果顯示PTX后上述指標無任何改變。OZDEMIR等［42］利用斑點超聲心動圖技術檢測整體心室功能（包括舒張期和收縮期功能）發(fā)現(xiàn)，PHPT患者的整體心室功能受損。MCMAHON等［43］進行的薈萃分析結果顯示，PHPT患者PTX后6個月左心室質量指數(shù)（LVMI）平均減少12.5，更重要的是其改善水平與術前PTH水平相關。最近的一項研究表明，心臟重構與低度炎癥有關；此外，骨轉換標志物如1型前膠原N端前肽（P1NP）、骨鈣素（OC）、骨特異性堿性磷酸酶（BALP）或β-環(huán)磷酰胺（CTX）似乎與心臟收縮和舒張功能有關［44］。

有研究報道PHPT患者心臟結構和功能存在異常［45］。此外，還有研究報道鈣和PTH水平與心臟功能和結構異常呈正相關，與維生素D呈負相關［9-10］。PTX對心臟結構和功能影響的數(shù)據(jù)主要來自觀察性研究，一項納入了15項研究（4項RCT和11項觀察性研究）的薈萃分析結果顯示，PTX后6個月患者LVMI平均下降12.5%（11.6 g/m2）［43］。一項觀察PTX對超聲心動圖指標影響（共包含14項研究、275例PHPT患者）的薈萃分析結果顯示，PTX對射血分數(shù)（主要結局指標）或幾個次要結局指標〔舒張晚期早期峰值速度比（E/A比）、室間隔厚度（IVST）、后壁厚度（PWT）、LVMI和等容舒張時間（IVRT）〕沒有積極影響［46］。

4 PHPT與血管結構和功能

動脈粥樣硬化的評價指標主要包括頸動脈內中膜厚度（CIMT）、FMD、主動脈僵硬度、冠狀動脈血流儲備（CFR）和冠狀動脈鈣化（CAC）。PHPT對血管影響的研究大多是橫斷面研究，且納入的患者數(shù)量和對照組樣本量均較少、隨訪時間較短，而大多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)CIMT與對照組存在明顯差異。有研究顯示PHPT患者PTH與CIMT呈負相關，也有研究顯示PHPT患者CIMT升高，或僅在有已知危險因素的患者中升高，但其與PTH或鈣離子無關［36］。動脈僵硬已被確定為CVD發(fā)病率和死亡率的預測因子，其主要通過頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度（PWV）來評估，已經(jīng)在PHPT患者中進行了相關的研究［47］。上述研究主要的局限性是多數(shù)研究納入的病例較少，且大多數(shù)研究包括高血壓患者。

關于PTX的效果，有研究顯示PTX可輕微改善患者的動脈粥樣硬化，且這種改善僅在高血鈣患者中出現(xiàn)［19］；也有研究顯示根治性PTX后患者動脈僵硬沒有改善［48］。相關研究結果顯示，PHPT患者的CFR與對照組相比降低，且與PTH水平呈負相關［49］。此外，有研究對CAC進行了評估，結果顯示患有PHPT的高血壓患者的CAC評分較高［50］，而其他研究結果則顯示無差異，包括NC-PHPT患者［51］。

綜上，目前的證據(jù)表明PHPT與血管功能異常有關，尤其是在重癥患者和高血壓患者中；至少在短期內（lt;6個月）PTX后患者的血管功能有輕微改善。

5 PHPT與心律失常

血清鈣水平紊亂會導致心臟傳導異常，如QT間期縮短，有時可伴有PR間期延長和QRS間期延長，而縮短的QT間期與心律失常和心源性猝死的風險增加相關。然而，有研究顯示在非常高的血清鈣水平下，QT間期可能會延長［52］。此外，在普通人群中較短的QT間期（即使在參考范圍）也會增加死亡風險。有研究顯示，PHPT患者的心律失常主要包括竇性心動過緩和室性心律失常［53］。一項納入了193例PHPT患者的PTX圍術期觀察性研究結果顯示，患者校正QT間期出現(xiàn)極小的縮短；研究者還發(fā)現(xiàn)，在負荷測試中，PHPT與室性期前收縮相關；此外，血清鈣水平是高峰運動期間室性期前收縮的預測因子，即使PHPT組的平均QT值是正常的，但與對照組相比仍明顯縮短［54］。ROSENQVIST等［55］觀察了20例無結構性心臟病的PHPT患者，結果顯示患者術后QT間期明顯延長，且與血清鈣水平的變化無關。另有研究顯示，PHPT患者術后鈣離子水平與QT間期呈負相關（r=-0.48，Plt;0.05），術后室上性期前收縮和室性期前收縮明顯減少，QT間期恢復正常［53］。BIRGANDER等［56］在PHPT患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的兒茶酚胺對物理負荷試驗反應的損害，并伴有心率變異性的變化，而心率變異性是心律失常的一個預測因子，在PTX后6個月被逆轉。綜上，目前的證據(jù)表明PHPT患者的QT間期縮短。

6 PHPT與CVD死亡率

嚴重的PHPT患者CVD發(fā)病率和死亡率較高，甚至在PTX成功后仍然存在。LUNDGREN等［57］進行的一項對4 172例PHPT患者隨訪25年的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，70歲以下患者的CVD死亡率較高（P=0.002 4），占死亡人數(shù)的43%，而對照組占30%；高鈣血癥與心血管死亡相關〔HR=1.72，95%CI（1.24，2.37）〕。WERMERS等［58］進行的包含435例PHPT患者的隊列研究結果顯示，鈣水平最高四分位數(shù)（gt;11.2 mg/dl）的患者死亡率較高。一項包括1 683例輕度PHPT患者的大型隊列研究結果顯示，PHPT患者有較高的CVD死亡率〔SMR=2.68，95%CI（2.34，3.05）〕和較高的CVD發(fā)病率〔SMR=1.7，95%CI（1.54，1.87）〕及腦血管疾病發(fā)病率〔SMR=1.60，95%CI（1.39，1.86）〕［59］。此外，上述報道還顯示了PTH水平較高（gt;8.5 pmol/L）與致命性和非致命性CVD均相關。CLIFTON-BLIGH等［60］觀察了561例經(jīng)手術或保守治療的PHPT患者，結果顯示其生存率降低（相對存活率為86.8%，平均損失年限為7.5年），且其生存率與鈣或PTH水平無關。相比之下，REID等［6］對611例PHPT患者進行的隨訪研究中，中位隨訪74個月（49～108個月）發(fā)現(xiàn)，較高的鈣水平與PHPT患者的死亡率增加有關。

總之，目前的證據(jù)表明在嚴重的PHPT患者中CVD的發(fā)病率和死亡率均有所上升，然而尚不確定輕度、“無癥狀”的PHPT或NC-PHPT患者CVD風險是否增加。然而，到目前為止進行的絕大多數(shù)研究是觀察性的、單中心的，而不是RCT。因此，需要進一步的縱向RCT來確定是否應該將心血管受累納入PTX的指征。

7 小結

根據(jù)目前多項研究可以得出嚴重的PHPT伴隨較高的鈣水平，與CVD發(fā)病率和死亡率增加相關，且最有可能導致患者接受外科手術。一些觀察性研究和病例對照研究表明，輕度PHPT和NC-PHPT可能與心血管異常有關，如血管內皮功能障礙、心律失常、致動脈粥樣硬化的脂質譜異常和葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調。然而，尚沒有明確的證據(jù)表明輕度、無癥狀、甚至NC-PHPT患者的心血管風險增加。PHPT心血管危險因素不一致甚至相反的原因尚不完全清楚，可能與性別、種族、PHPT遺傳形式、手術或常規(guī)藥物的敏感性、共存心血管危險因素以及高鈣血癥程度有關。因此，如果能夠常規(guī)檢查PHPT患者的心血管受累情況，則有可能獲得明確的CVD患病率，從而發(fā)現(xiàn)更細微的損害，就像腎臟和骨骼受累的情況一樣。

作者貢獻：何春華進行文章的構思，對文章整體負責，監(jiān)督管理；何春華、王金芳撰寫論文；王金芳、王清國負責論文修訂。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-01-11；修回日期：2021-04-30）

（本文編輯：毛亞敏）