我國結直腸癌篩查方案的研究進展及篩查困境分析

【摘要】 近年來，我國結直腸癌的發病率及死亡率呈上升趨勢且增長迅速。大多數結直腸癌從正常腸黏膜到異常增生，再到最終惡性變的發展過程長達數十年，該時機使結直腸癌平均風險個體發生癌變之前就檢測和移除早期癌前病變成為可能，這一生物學特性使其成為理想的在人群中進行篩查的癌癥之一。現階段，越來越多的國家擬通過在人群中進行結直腸癌篩查來改變結直腸癌高發病率、高死亡率和早期低診斷率的現狀。本文闡述了常用結直腸癌篩查方法及手段，總結了結直腸癌篩查的研究現狀，以期為臨床實踐提供參考。

【關鍵詞】 結直腸腫瘤；癌癥早期檢測；普查

【中圖分類號】 R 735.34 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.480

韓西，劉君，馬麒，等．我國結直腸癌篩查方案的研究進展及篩查困境分析［J］．中國全科醫學，2021，24（33）：4172-4176，4184. ［www.chinagp.net］

HAN X，LIU J，MA Q，et al．Colorectal cancer screening program in China：recent advances and screening dilemma［J］．Chinese General Practice，2021，24（33）：4172-4176，4184.

Colorectal Cancer Screening Program in China：Recent Advances and Screening Dilemma HAN Xi1，LIU Jun2，MA Qi3，HU Shengjuan2*

1.Ningxia Medical University，Yinchuan 750002，China

2.Department of Gastroenterology，People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region，Yinchuan 750002，China

3.Northwest Minzu University，Lanzhou 730030，China

*Corresponding author：HU Shengjuan，Master supervisor，Chief physician；E-mail：hsj.judy@163.com

【Abstract】 In recent years，the incidence and mortality of colorectal cancer （CRC） in China are increasing rapidly. But CRC screening is quite feasible，because its development from normal intestinal mucosa to abnormal growth and to malignancy can last for decades，which makes early screening and removal of precancerous colorectal lesions before cancerization become possible. Increasing countries aim to reduce high incidence and mortality of CRC and enhance its current low early diagnosis rate via implementing CRC screening programs. We reviewed recent advances in the common methods and means as well as relevant studies regarding CRC screening，providing a reference for clinical practice.

【Key words】 Colorectal neoplasms；Early detection of cancer；Mass screening

作為惡性腫瘤之一，結直腸癌全球發病率及死亡率均極高［1］。據統計，我國每年增加52.1萬例新確診的結直腸癌病例，每年因結直腸癌死亡人數多達24.8萬例［2］。然而，結直腸癌早期多無自覺癥狀，臨床表現不典型，導致85%以上的患者發展至晚期才被確診。幸運的是，多數結直腸癌的發生是關聯一系列組織學、形態學和遺傳學異常的累積過程。正常腸黏膜增生形成腺瘤性息肉，腺瘤性息肉逐漸增大并惡性變，最終導致結直腸癌浸潤和轉移的整個過程常需花費數十年時間［3］。在癌變前及時采取正規有效的手段進行干預可使患者生存率及生活質量大幅提高。

1 常用的結直腸癌篩查方法

為提高結直腸癌早診早治率，科研工作者不斷創新及改進，現如今，結直腸癌篩查方式及方案已多種多樣。例如可以對篩查人群進行詳細具體的高危因素問卷（high risk factors questionnaire，HRFQ）調查及亞太結直腸腫瘤篩查評分系統（Asia-Pacific colorectal screening scoring system，APCS）評分，進一步區分高風險人群；或采用人群接受度高、且敏感性高的糞便檢測，如便隱血試驗（fecal occult blood test，FOBT）、多靶點糞便DNA（mt-sDNA）檢測尋覓糞便中的細微變化；結腸鏡檢查和CT結腸成像（CTC）等可視化檢查可驗證有無結直腸癌病變及其他下消化道疾病可能。現將各種檢查方法介紹如下。

1.1 HRFQ 自2011年版《癌癥早診早治項目技術方案》發布以來，HRFQ已廣泛用作我國各地區結直腸癌初篩的主要方法［4-5］。通過詳細詢問被篩查者一般情況、平素有無胃腸道不適癥狀、既往有無腸道疾病史、有無腸道腫瘤家族史等，篩查者可初步識別出罹患結直腸癌的高風險人群。不過，HRFQ的不足之處在于其中設置的條項太多，問卷較為煩瑣，有時篩查者概念模糊，主觀性評分太強，陽性預測值偏低，導致人群中結腸鏡檢查精篩過度，腫瘤早期診斷率不高，造成大量醫療資源浪費，反而降低了篩查效率。目前，HRFQ在經過幾輪優化及改進后已常作為FOBT的補充而參與我國部分地區結直腸癌篩查工作［6-9］。

1.2 APCS 《中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見（2014年11月·重慶）》［10］、《中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）》［2］均指出，APCS在結直腸癌篩查方面有獨特應用價值。APCS以4個獨立危險因素（年齡、性別、有無吸煙史、有無結直腸癌家族史）為核心進行結直腸癌初步篩查，更適于大范圍推廣。與HRFQ相比，APCS操作更加簡單方便、有效率，且對腸道腫瘤的陽性預測值和陰性預測值均較高［11］，但需指出的是，APCS沒有包括所有與結直腸癌相關的潛在危險因素，如經常攝入紅肉、飽和脂肪、膳食纖維等飲食習慣或必要的體力活動等因素，可能會引起早期結直腸癌漏診率偏高，故有待進一步評估及改進。

1.3 FOBT FOBT的原理是通過檢測糞便中攜帶的微量血紅蛋白（hemoglobin，Hb），判斷患者的一般健康情況以及有無消化系統出血狀況。目前，結直腸癌篩查工作已經在包括我國在內的全球多個國家及地區廣泛開展，其中應用最主要、最普遍的篩查方法為FOBT。《中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見（2014年11月·重慶）》［10］、《中國早期結直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）》［2］均指出，FOBT作為結直腸癌初篩方法之一，在早期識別消化道出血性疾病，尤其是早期發現結直腸癌方面具有不可替代的臨床應用價值。

近年來FOBT不斷優化及改進。化學法FOBT又稱愈創木酯法（guaiac-based faecal occult blood test，gFOBT），利用的是Hb的降解產物血紅素與無色的愈創木酯發生氧化反應進而在特殊試紙上顯色的原理。研究表明，gFOBT可降低17%～20%的腸癌發病率，以及15%～33%的腸癌死亡率［12］。gFOBT的優勢體現在成本低廉、檢測便捷且快速，而不足之處在于該方法容易受食物、藥物和上消化道出血的影響，假陽性率過高［13］。因gFOBT靈敏度及特異度均較低，所以其逐漸被免疫法FOBT（fecal immunochemical test，FIT）替代。

FIT可針對性地檢測人體Hb抗原成分，故不受膳食、動物Hb的干擾。此外，由于上消化道出血后胃蛋白酶降解了Hb的珠蛋白成分，致使Hb或紅細胞變性，從而導致抗原性發生改變，故與gFOBT相比，FIT診斷上消化道出血的假陽性率低，診斷下消化道出血的靈敏度和特異度更高，在篩查結直腸癌及進展期腺瘤等癌前病變中具有獨特優勢［14］。許多國家也已經開始使用FIT對結直腸癌平均風險人群進行初篩。目前，用于篩查結直腸癌的FIT主要包括以下兩種：（1）免疫膠體金法，其以膠體金作為示蹤標志物，利用快速免疫層析技術，使用特殊緩沖系統定性檢測消化道出血。免疫膠體金法不受飲食中動物Hb或鐵劑的干擾，從而避免了gFOBT化學法假陽性率高的缺點，有效提高了下消化道出血性疾病的檢出率，在我國結直腸癌篩查中應用最為廣泛。（2）免疫數值化法，其基于膠乳凝集光學檢測技術定量化分析糞便中微量Hb并自動化顯示Hb數值，對結直腸癌引起的出血更為直觀、靈敏，且可以對Hb陽性閾值進行靈活調整，結果客觀，臨床上接受度高，同時可減輕內鏡資源壓力，有望應用于人群篩查［15］。TERHAAR SIVE DROSTE等［16］指出，數值化FOBT不同的Hb閾值對結直腸癌檢出率不同，當閾值偏低時可顯著提高晚期結直腸癌檢出率，但也提供了更多的假陽性結果，從而導致更多不必要的結腸鏡檢查；增加截斷值會導致結直腸癌檢出率下降，但假陽性率會明顯下降［17］。在權衡益處（檢測結直腸癌）和不足（需要進行更多的結腸鏡檢查）的同時，通過大量數值化不同Hb截斷值研究，目前被驗證的檢測結直腸癌和進展期腺瘤的最佳Hb截斷值為100 ng/ml［18-19］。FIT的全自動操作模式輸出數值化結果，客觀反映消化道出血程度，配合結腸鏡檢查可以盡早發現高危人群并及時處理，更適用于大樣本量的人群普查［20］，但需注意的是，FIT存在免疫鉤狀效應及抗原過剩時的后滯現象，在臨床使用過程中仍可能出現假陰性結果。

1.4 糞便DNA檢測 隨著分子生物學和表觀遺傳學的研究進展，糞便DNA檢測為結直腸癌篩查又提供了一種安全、快捷、精準的方法。結腸病變如腺瘤性和鋸齒狀息肉中包含的DNA以及腸道脫落細胞中含有腫瘤改變的DNA均可以在糞便標本中通過敏感的檢測方法檢測到，這些檢測方法通過發現特定的遺傳和表觀遺傳生物標志物來區分腫瘤病變和非腫瘤組織。研究表明，mt-sDNA檢測診斷消化道腫瘤的靈敏度遠高于推薦的FIT［21-22］。mt-sDNA檢測對晚期腺瘤和無柄鋸齒性息肉的檢出率均高于FIT（分別為42.4%與23.8%、42.4%與5.1%）［23］。即使檢出病變的整體特異性較低，但與FIT相比，mt-sDNA檢測能檢出更多結直腸癌及癌前病變。目前，大量研究已經證實了糞便基因檢測在早期發現、早期診斷結直腸癌中的應用價值［24-25］。

來自結直腸癌患者的糞便標本通常含有脫落的腫瘤細胞，糞便DNA異常甲基化通過引起轉錄沉默、DNA構象及穩定性改變等控制基因表達，誘導腫瘤細胞增殖、分化，與腫瘤發生、發展之間存在密切聯系，故在無創糞便樣品中檢測特定基因的甲基化DNA是實現結直腸癌和癌前病變檢測的一種新策略［26-27］。基于糞便DNA的DNA甲基化檢測常使用幾種表觀遺傳生物標志物，如BMP3、NDRG4、SDC2、SFRP2、TFPI2和VIM，已被視為早期結直腸癌檢測的潛在無創工具［28］。Cologuard是一種多目標糞便DNA測試，除了糞便樣品中的FIT測試外，還測量了KRAS的兩個甲基化生物標志物（BMP3、NDRG4）和7個位點突變［29］；盡管已經證實該測試可顯著提高早期結直腸癌檢出靈敏度，但是因其成本較高，標本預處理較為困難，反而被認為不利于結直腸癌篩查。最近一項針對亞洲人群糞便DNA甲基化的研究證實SFRP2、TFPI2、NDRG4和BMP3啟動子的甲基化對結直腸癌和晚期腺瘤的檢測靈敏度分別為94.3%和72.2%［30］。AHLQUIST等［31］報道，通過檢測糞便NDRG4、BMP3、TFPI2甲基化水平檢出結直腸癌和癌前病變的靈敏度分別為85%、54%。2016年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Septin9基因甲基化用于篩查結直腸癌［32］。然而，一項大型多中心前瞻性研究結果顯示，Septin9基因甲基化對結直腸癌的特異度為91.5%，對腸癌和晚期腺瘤的靈敏度分別為48.2%、11.2%［33］。康倩等［34］發現，SFRP2基因甲基化與定量免疫便隱血檢測相聯合對結直腸癌篩查的靈敏度可高達93.40%，顯著高于單獨檢測（83.96%），可作為結直腸癌的初步篩查策略。最近有研究指出，SDC2基因甲基化可作為一種早期檢測結直腸癌的新分子標志物，特異度可達97.9%［28，35-37］。腫瘤樣品的DNA微陣列分析顯示，無論癌癥階段如何，SDC2甲基化率約為95%。CHEN等［38］指出，結直腸癌患者糞便NDRG4、SDC2甲基化水平均比正常或非腫瘤鄰近組織高。此外，糞便SDC2基因甲基化檢測相比血液腫瘤標志物——癌胚抗原（CEA）檢測診斷結直腸癌及癌前病變的靈敏度較高［39］。另有研究發現，SDC2基因甲基化與腸癌患者的病變部位、浸潤深度、病理分期等均無關，這表明在結直腸癌發生、發展過程中，基因甲基化可能早于癌的組織病理學改變［37，40］。由于腫瘤細胞在結直腸癌進展過程中血管侵犯前會脫落進入結腸，因此糞便SDC2基因甲基化在早期結直腸癌篩查中具有潛在的應用價值。

1.5 結腸鏡檢查 乙狀結腸鏡（flexible sigmoidoscopy，FS）發現檢查部位結腸癌的靈敏度高達95%，發現直徑≥10 mm進展期腺瘤的靈敏度達70%［41］，但FS檢查有自身局限性，只能看到結腸遠端1/3，相較于全結腸鏡檢查更容易造成漏診［42］。如果在使用FS過程中發現了檢查部位病變，則仍需要進一步行全結腸鏡檢查來明確病變分布，故目前不推薦其用于結直腸癌篩查。

結腸鏡檢查+病理活檢是目前公認的診斷結直腸癌的最佳方法。作為腸癌篩查中的核心環節，結腸鏡檢查對結直腸癌有更高的靈敏度（gt;95%）。結腸鏡檢查的優點在于直視腸腔，精確度高，在發現病變的同時就可以清除病灶；缺點是檢查前被檢查者需限制飲食，腸道準備煩瑣，花費昂貴，而其作為一種侵入性檢查，有出血等多種并發癥發生風險，被檢查者有畏懼感，依從性較差。對于早期癌癥的檢測，結腸鏡檢查對檢查醫師的經驗和水平也有一定要求，而且，使用結腸鏡檢查作為初篩需要大量人力和設備，鑒于我國內鏡相關醫療資源不足的現狀，其應用受到很大限制。

1.6 CTC CTC被人們稱作虛擬結腸鏡，因此行CTC前也需要充分的腸道準備。CTC通過使用螺旋CT，利用特殊圖像處理軟件可從腸腔內觀察到立體的腸道圖像。因CTC可以更為直觀地對靶病變部位進行定位，故與FOBT相比，其對降低結直腸癌相關病死率方面作用更顯著。相較于結腸鏡，CTC呈現的是影像學表現，發現結直腸癌的靈敏度略低或相近［43］，不過因其侵入性較低，并發癥較少，避免了結腸鏡檢查的諸多風險，可以一并檢測腸外病變，因此人群接受度較高［44］。對于便隱血陽性、有結腸鏡檢查禁忌證、無法耐受或無法接受結腸鏡檢查的患者來說，CTC為推薦檢查項目。盡管有研究者認為使用CTC篩查結直腸癌的好處要大于其輻射和檢測腸外病變的風險［45］，但考慮CTC檢查操作復雜、價格昂貴、存在射線危害，我國目前并不建議其用于結直腸癌篩查。

2 我國結直腸癌早期篩查進展及困境

結直腸癌病死率高，早期診斷率低，疾病負擔沉重。為順應人口眾多、醫療資源相對短缺的國情，提高結直腸癌檢出率并降低醫療支出，經過不斷探索、研究，我國逐漸建立起一套腸癌高危因素初篩+復篩的序貫篩查方案［46］，即以危險因素評估問卷結合FOBT為初篩，以任一高危因素陽性者或FOBT陽性者為高危人群再進行腸鏡復篩，并對腸鏡下病變取病理活檢以明確診斷。

我國結直腸癌研究30余年來曲折前行，但近年來發展迅速，結直腸癌篩查從研究逐漸走向常態化，逐步被國人所接受。跟國外相比，我國結直腸癌整體發病率及病死率仍“獨占鰲頭”，考慮與眾多因素相關。其一，初篩人群篩查被動、篩查順應性較差。無癥狀人群多缺乏篩查意識，或自感糞便檢測及腸鏡檢查尷尬，部分地區腸鏡精查需自費，部分城市、地區人口流動性較大，即使經過宣傳發動，目標人群受檢率也不到50%。其二，初篩工具對檢測早期癌變效能并不高。問卷調查評分主觀性較強，FOBT容易出現假陽性及假陰性結果；糞便基因檢測效能較高但篩查費用高昂。其三，部分地區腸癌篩查流程不規范、欠完善。社區醫生腸癌篩查意識薄弱，篩查能力不足，且缺乏主動性。各地區內鏡醫療資源分布不均衡，不同醫院消化內鏡醫師對早癌識別、診斷的能力參差不齊。在后續的結直腸癌篩查工作中，仍需進一步加強社區宣傳教育，如發放宣傳手冊、開展宣傳講座、充分利用各種媒體在人群中普及結直腸癌篩查知識等，或與健康體檢相結合，推廣無痛腸鏡。此外，還需增強醫務人員早癌篩查、診斷、治療、隨訪等相關知識的系統性培訓，加強內鏡醫師規范化操作培訓及內鏡下早癌識別、診斷、治療能力。建議結直腸癌篩查納入醫保報銷范圍，若篩查費用能得到醫保的支持，相信會進一步提高人群受檢率。同時初篩可聯合人群接受度高的血液學檢測（檢測與腸癌相關性較強的腫瘤標志物），或對FOBT陰性者進行2次FOBT檢測，以期更加精準地發現早期癌及癌前病變，節約有限的腸鏡資源。

3 結語

結直腸癌篩查可以預防癌癥的發生，降低癌癥患者病死率，減少額外的治療費用。目前，國內外許多研究試圖確定在降低與結直腸癌相關的發病率和死亡率方面哪種方案優于現有方法。事實上，在結直腸癌篩查過程中，既要考慮篩查方案的敏感性、有效性、經濟性、安全性，還要關注篩查對象的偏好及依從性。筆者認為，除要加強國家和各級政府對結直腸癌的重視、政策支持外，更重要的是增進廣大群眾對癌癥篩查意義的認識，增強防癌健康教育，鼓勵群眾積極參與，使結直腸癌篩查深入民心，伴隨系統性個體化篩查方案不斷優化及完善，最終真正實現結直腸癌早期診斷、早期治療，扭轉我國結直腸癌發病率和病死率持續上升的狀態，為國家及群眾謀求長遠利益。

作者貢獻：韓西進行文章的構思、撰寫論文；劉君進行文獻整理與分析；馬麒進行英文的修訂；呼圣娟進行文章的質量控制和審校，并對文章整體負責，監督

管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2021-01-12；修回日期：2021-02-06）

（本文編輯：賈萌萌）