1例骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤不能分類型的分析

稅國順，黃 鶯，何代莉

1.重慶市榮昌區婦幼保健院檢驗科，重慶 402460;2.重慶永榮礦業有限公司總醫院檢驗科，重慶 402460

骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤(MDS-MPN)是一組臨床表現、實驗室檢查和細胞形態特征上既有骨髓增生異常綜合征(MDS)表現又有骨髓增殖性腫瘤(MPN)表現的髓系腫瘤[1]。在骨髓形態學診斷實際工作中往往接觸的是不同的患者，因遺傳學和生物學差異，其預后、治療方案、分子易感性及轉歸可能完全不同。按世界衛生組織(WHO)分類，綜合臨床表現、細胞形態學、染色體、流式細胞、基因指標等[2]信息做出準確的診斷，對臨床有較好的指導作用。骨髓增生異常-骨髓增殖性腫瘤不能分類型(MDS-MPN,U)是WHO在1999年提出的一個新病種，目前國內報道不多。經中國知網(CNKI)搜索查詢，2013年至今，MDS-MPN其他類型多有報道。黎建云等[3]、葛仁英等[4]、吳學瓊等[5]對MDS-MPN，U進行了報道。筆者現將1例MDS-MPN，U患者的診治過程報道如下。

1 臨床資料

女，62歲，農民，頭昏、乏力1周，暈厥1 h于2019年11月13日11：52入院。既往史：近半個月來一直牙疼不適，在外口服藥物治療。查體：體溫36.8 ℃，脈搏78次/分，呼吸22次/分，血壓131/74 mm Hg，發育正常，營養中等，形體正常，急性面容，面色蒼白，神志欠清，呼之能應，對答稍差，抬入病房，查體合作。嘴唇無發紺，心、肺、腹部未見陽性體征，頭顱無畸形，左前額部見約4 cm×4 cm的血腫，高出皮膚，皮膚無破潰，觸壓痛明顯；雙眼無充血、壓痛，無上瞼下垂，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓，直徑約0.35 cm，對光反射存在。聽力良好，鼻腔通暢，耳鼻無出血及腦脊液漏。四肢肌力正常，肌張力不高。病理反射：雙側霍夫曼征、巴賓斯基征、查多克征、奧本海姆征、戈登征陰性。腦膜刺激征：頸軟無強直。布魯辛斯基征及雙側克尼格氏征陰性。

入院診斷如下。(1)暈厥待查：①短暫性腦缺血發作?②腦梗死？③腦出血？④低血糖暈厥？⑤心源性暈厥？⑥其他？(2)左額部皮下血腫。

診療經過如下。入院后完善相關檢查，頭顱CT顯示：(1)雙側基底節區及半卵圓中心多發性腔隙性腦梗死；(2)腦萎縮，深部腦白質脫髓鞘改變；(3)左額部皮下血腫。腹部彩超顯示：(1)心臟各腔室大小正常；(2)主動脈瓣局限性反流；(3)左室舒張功能減退。頸部血管彩超示：(1)雙側頸動脈內膜粗糙，左側頸內動脈走行稍彎曲；(2)雙側椎動脈未見明顯異常。經顱多普勒顯示：左側大腦中動脈、大腦前動脈血流速度增快。血液相關指標檢查結果見表1。

11月13日第1次血細胞分析手工分類200個有核細胞，中性粒細胞(NEU)58.0%，單核細胞(MON)2.0%，桿狀核細胞6.0%，幼稚粒細胞24.0%，晚幼紅細胞5.0%，網織紅細胞(Ret)5.4%。直接抗人球蛋白試驗弱陽性。肝功能正常，腎功能正常，血糖(GLU)9.41 mmol/L，凝血4項篩查正常，D-二聚體(D-Dimer)2.30 mg/L，乳酸脫氫酶(LDH)1 084 U/L、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)835 U/L、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)陰性，降鈣素原(PCT)0.30 ng/mL。入院后予頭孢米諾抗感染，血塞通改善循環，奧拉西坦營養腦細胞。請血液科主任會診考慮白血病可能性，于2019年11月14日轉血液科進一步治療。予A型RH(D)陽性紅細胞懸液共4 U糾正貧血。行骨髓形態學檢查：骨髓增生明顯活躍，粒細胞系統(以下簡稱粒系)占79.50%，紅細胞系統(以下簡稱紅系)占11.75%，粒紅比例為6.77。粒系異常增生，原始細胞比例增高，占11%，后期細胞各階段可見，形態可見S顆粒、發育差、假性P-H及環形核等核畸形變現象，嗜堿性粒細胞比例增高。紅系增生活躍，以中晚幼紅細胞增生為主，形態可見芽孢、花瓣等核畸形變現象。環片一周見巨核細胞650個，產板巨核細胞254個，血小板少見。小巨核及多圓核巨核細胞易見。鐵染色：細胞外鐵++，細胞內鐵粒幼細胞占比21%，未見環形鐵粒幼細胞。血常規：白細胞計數增高，粒系前體細胞易見，嗜堿性粒細胞比例增高，血小板少見，無核紅細胞形態大小不一。考慮急性髓系增殖性病變，建議到上級醫院做MIGM分型檢查。

陸軍軍醫大學第二附屬醫院全軍血液病中心骨髓細胞形態學檢查報告顯示，粒巨兩系異常增生，伴三系病態造血，提示髓系腫瘤，類型傾向于MDS-MPN，建議做相關BCR/ABL融合基因及染色體核型分析。骨髓病理檢查報告顯示，骨髓增生極度活躍，幼稚單核細胞較易見，請結合MIGM分型鑒別MDS-MPN或急性髓系白血病(AML)。AML、MDS、MPN免疫學分型流式報告示：淋巴細胞(LYM)占有核細胞(NC)的5.53%，為成熟TBNK細胞；NEU占NC的79.45%，比例正常，CD13/CD16可見發育異常，CD15減弱CD56+。MON占NC的0.42%，比例減低。紅系及碎片紅細胞占NC的8.73%，比例正常。血型糖蛋白A+可見CD71+。嗜酸性粒細胞占NC的0.17%，嗜堿性粒細胞占NC的0.09%，CD38+DR-CD11c+CD123++CD22+。前體細胞群B占NC的3.82%，CD34+CD117+DR+CD7+CD13+CD38++CD123+CD33+CD11c+MPO-為異常髓系體細胞。意見：異常髓系前體細胞增生伴粒系發育異常，考慮MDS或MDS-MPN。遺傳學熒光原位雜交(FISH)分析報告顯示，BCR/ABL融合基因陽性細胞占比0.0%。分子生物學血液病相關基因PCR檢測報告顯示，WT1基因數為1 050，ABL基因數為560 000，WT1/ABL為0.19%，BCR-ABL基因數為0，ABL基因數為710 000、BCR-ABL/ABL基因數為0(BCR-ABL基因是BCR-ABLP210和BCR-ABLP190混合型)。血液病相關基因TEL-ABL、TEL-JAK2、AML1-MDS1/EV11/MTG16、MLL-AF4、MLL-AF9、MLL-AF6/AF10/ELL/ENL、MLL-AF17/AF1q/AF1q/A FX/SEPT6、F1P1L1-PDGFRA、ETV6-PDGFRA、TEL-PDGFRB、NUP98-HoxA13/HoxC11/HoxD13/HoxA9HoxA11/PMX1、BCR-ABL、AML1-ETO、C BFβ-MYH11、PML-RARa、PLZF/STAT5b-RARa、F1P1L1/PRKR1A/NUMA/NPM-RARa、DEK-CAN、N PM-MLF1、E2A-PBX1、E2A-HLF、SIL-TAL1、TEL-AML1全部陰性。按照WHO提出的形態學、免疫學、遺傳學、分子生物學結合的MIGM診斷模式，本病例診斷為MDS-MPN，U。患者的骨髓象見圖1。

表1 患者不同時間的血液相關指標的檢查結果

時間HB(g/L)HCT(%)MCV(fL)MCH(pg)MCHC(g/L)RDW-CV(%)RDW-SD(fL)PLT(×109/L)11月13日6623.8100.027.827816.557.110411月13日▲5619.497.928.228816.255.38411月14日5318.999.528.028116.255.68111月15日*6722.798.329.129615.452.266

2 治 療

入院后予頭孢米諾抗感染，血塞通改善循環，奧拉西坦營養腦細胞。輸注紅細胞懸液糾正貧血。明確診斷后，患者及家屬放棄進一步治療。隨訪后該患者5個月后病逝。

3 討 論

MDS是起源于造血干細胞的一組異質性髓系惡性克隆性疾病[6]，主要特征是髓系細胞發育異常，表現為無效造血、難治性血細胞減少，具有高危向AML轉化的風險[7]。WHO在2008年提出的分型方案分為難治性血細胞減少伴單系發育異常(RCUD)，包括難治性貧血(RA)、難治性中性粒細胞減少(RN)、難治性血小板減少(RT)、難治性貧血伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)，難治性血細胞減少伴多系發育異常(RCMD)，難治性貧血伴原始細胞增多-1(RAEB-1),難治性貧血伴原始細胞增多-2(RAEB-2)，MDS-末分類(MDS-U)，MDS伴單純5q-。

MPN是一組起源于造血干細胞，一系或多系髓系細胞(包括紅系、粒系和巨核系)增殖為主要特征的克隆性造血干細胞腫瘤，骨髓有核細胞增多，增殖的細胞可向終末分化成熟，多不伴發育異常；外周血一系或多系細胞增多，外周器官浸潤，常伴有肝脾腫大。MPN包括慢性髓細胞白血病(CML)、真性紅細胞增多癥(PV)、原發性骨髓纖維化(PMF)、原發性血小板增多癥(ET)、慢性嗜酸性粒細胞白血病(CEL)、慢性中性粒細胞白血病(CNL)和肥大細胞增多癥[8]。

MDS-MPN患者中具有高白細胞數、貧血或血小板減少(也可增加)，以及不同程度病態造血特征。骨髓和外周血原始細胞百分數通常<20%。盡管常見脾腫大，但患者臨床常表現為MDS或MPN[9]。WHO在2016年提出MDS-MPN分類如下：慢性粒單細胞白血病(CMML)；不典型CMML，BCR-ABL1陰性(aCML)；幼年型粒單核細胞白血病(JMML)；MDS-MPN伴環形鐵粒幼細胞和血小板增多；MDS-MPN，U[10]。近年來，隨著二代測序在臨床的應用，MDS-MPN的基因突變譜系得以解析，從而診斷較前更為精準。

MDS-MPN，U是WHO在1999年提出的一個新病種，由于歷史尚短，在許多方面還需要認識和充分的理解。MDS-MPN，U為初診時，臨床、實驗室和形態學上既有MDS也有MPN特征，符合MDS-MPN診斷標準，但又不符合CMML、JMML或aCML診斷條件者。特征為一系或一系以上血細胞增多，表現為血小板增多(≥450×109/L)，或白細胞計數增加(≥13×109/L)，伴有或不伴有明顯的脾臟腫大，和未伴有MDS或MPN病史。在MDS特征中，骨髓一系或二系細胞異常增生，表現在外周血中一系或二系血細胞減低；在MPN特征中有一系或多系病態造血，在外周血中為一系或多系血細胞增高。近期沒有使用細胞毒藥物或生長因子治療可以解釋相關MDS-MPN特征的病史。無BCR-ABL1,也無PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排，無t(3;3)(q21;q25)或inv(3)(q21q25)。

黎建云等[3]報道的2例患者中白細胞均升高(33.6×109/L、16.8×109/L)，脾臟都有進行性增大。1例血小板正常(112×109/L)，年齡23歲，既往有5年苯接觸史。1例血小板降低(59×109/L)、年齡43歲。葛仁英等[4]報道的2例患者中，1例白細胞升高(24.1×109/L)，血小板降低(90×109/L)，脾腫大，年齡47歲；1例白細胞降低(1.58×109/L)，血小板升高(633×109/L)，肝脾腫大，年齡70歲。吳學瓊等[5]報道的1例患者白細胞正常(9.5×109/L)，血小板異常升高(1 359×109/L)，初診肝脾未見腫大，年齡69歲。這3篇研究報道的病例其臨床、實驗室和形態學上既有MDS的特征也有MPN特征，符合MDS-MPN診斷標準，但又不符合CMML、JMML或aCML診斷條件。CLARA等[11]指出，生存率低的患者血小板減少發生的可能性較大，可能代表更具侵襲性的表型。

本例患者發病近期無細胞毒性藥物或生長因子治療病史，肝脾無腫大。血細胞分析結果顯示：白細胞計數增高，呈增殖性；血紅蛋白、紅細胞、血小板未輸血前呈進行性下降，重度貧血，紅細胞平均體積偏大，血小板明顯減少。形態學上粒細胞病態造血特征明顯，以粒系病態造血為主，紅系和巨核系也有病態表現，符合MDS-MPN的特點；未見環形鐵粒幼細胞(可與MDS-MPN伴環形鐵粒幼細胞和血小板增多鑒別)；免疫學方面，流式細胞學檢測可見粒系異常發育，也可以見到異常表型的異常原始細胞，MON占NC的比例為0.42%，比例減低(可與CMML、aCML、JMML鑒別)。遺傳學方面，BCR/ABL基因陰性；分子生物學相關基因檢測全部陰性。盧興國等[12]指出，一些之前沒有發現MPN慢性期，初診時已經轉化為MDS的患者，如果不能確定MPN病史，歸類為MDS-MPN，U是適當的。所有這些都支持本例患者MDS-MPN，U的診斷。

MDS-MPN，U是特異性最差的MDS-MPN亞型，發病率尚不清楚，但約占所有髓系惡性腫瘤的5%，年齡中位數為71歲，其他共同特征包括脾腫大，單核細胞計數低，20%～30%的患者JAK2V617F陽性，且目前還沒有公認的MDS-MPN，U的特定細胞遺傳學或分子特征，而MDS-MPN，U的細胞遺傳學研究主要用于排除其他類似的疾病[11]。

MDS-MPN，U患者少見，迄今尚無共識治療方案。可依據患者個體情況選用去甲基化藥物、免疫調節劑 (如來那度胺)、羥基脲等降細胞藥物治療，在臨床實踐過程中注意個體化評估和處理。如有合適供體且患者自身狀況允許可以考慮造血干細胞移植(HSCT)[13]。隨著發病分子機制的不斷闡釋，分子靶向治療有望改善這類患者的整體療效。