炎癥因子對妊娠期糖尿病妊娠結(jié)局的預(yù)測作用

劉明其，陳 燕，孫文琴

同濟大學附屬第一婦嬰保健院檢驗科，上海 200000

妊娠期糖尿病(GDM)是指孕婦在妊娠期間出現(xiàn)糖耐量異常、血糖水平的升高，隨著飲食生活習慣的改變、年齡偏高等因素的影響，GDM的發(fā)病率逐漸增加[1]。且GDM患者先兆子癇、羊水過多或過少、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血及胎兒死亡、巨大兒、肩難產(chǎn)等發(fā)生率顯著增加。GDM的發(fā)病機制尚未完全清晰，普遍認為患者存在β細胞功能障礙和胰島素抵抗[2]。既往研究表明，炎癥因子通過多種途徑參與GDM的發(fā)生發(fā)展，但其對妊娠結(jié)局影響的研究較少[3]。因此本研究通過探討脂肪酸結(jié)合蛋白4(FABP4)、骨保護素(OPG)、白細胞介素6(IL-6)及脂聯(lián)素(ADPN)對GDM妊娠結(jié)局的預(yù)測作用，對識別高危GDM患者給予個體化治療和改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年9月至2020年1月于同濟大學附屬第一婦嬰保健院(以下簡稱“本院”)產(chǎn)科住院的GDM患者318例為研究對象，依據(jù)妊娠結(jié)局分為兩組，即對照組(256例)和不良結(jié)局組(62例)。GDM診斷標準：于妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，空腹血糖≥5.1 mmol/L或服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L或服糖后2 h血糖≥8.5 mmol/L，滿足其中任何一點即可診斷為GDM[4]。不良結(jié)局組：孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破、羊水過多或過少、產(chǎn)后感染、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、巨大兒、新生兒窒息或死亡等情況。對照組：正常分娩的孕婦。排除標準：(1)既往有不良妊娠結(jié)局；(2)合并腫瘤或其他臟器嚴重疾??；(3)既往存在糖尿病或有糖尿病家族史；(4)先兆子癇或合并高血壓；(5)存在免疫系統(tǒng)疾病。本研究已獲得入選患者及家屬的知情同意，同時本研究經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2方法

1.2.1血標本采集 患者分娩前于入院后空腹采集靜脈血，除血常規(guī)、生化全項、血糖、血脂等臨床指標檢測外，將5 mL靜脈血置于非抗凝管3 500 r/min離心15 min，將上清液分裝，于-80 ℃保存。

1.2.2炎癥因子測定 取患者血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法測定FABP4、OPG、IL-6和ADPN，方法為雙抗體夾心法。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.3臨床資料收集 收集年齡、孕產(chǎn)史、身高、體質(zhì)量、血壓等臨床資料，以及是否伴有高血壓、冠心病等合并癥，并建立Excel數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié) 果

2.1兩組間的臨床資料的比較 不良結(jié)局組孕后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及糖化清蛋白顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時，不良結(jié)局組的FABP4、IL-6、OPG水平顯著高于對照組(P<0.05)。而不良結(jié)局組的ADPN水平顯著低于對照組(P<0.05)。不良妊娠結(jié)局組早產(chǎn)、胎膜早破、羊水過多、羊水過少、產(chǎn)后出血、巨大兒、胎兒窘迫發(fā)生率分別為35.5%、16.1%、22.6%、6.5%、4.8%、8.1%、6.4%。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料的比較

組別n舒張壓[mm Hg,M(P25,P75)]白細胞[×1012/L,M(P25,P75)]三酰甘油[mmol/L,M(P25,P75)]低密度脂蛋白膽固醇[mmol/L,M(P25,P75)]血糖[mmol/L,M(P25,P75)]糖化清蛋白[%,M(P25,P75)]對照組25681.0(75.0,90.0)6.98(5.89,8.95)1.37(1.27,2.13)2.38(1.55,3.18)7.69(6.46,8.38)10.2(6.2,11.4)不良結(jié)局組6280.0(73.8,90.0)6.30(5.95,9.24)1.28(1.14,2.16)2.25(1.82,2.91)7.81(6.46,9.62)12.8(6.0,13.8)χ2/t-0.506-0.882-0.752-0.342-1.303-4.216P0.6130.3750.4480.7360.193<0.001

續(xù)表1 兩組患者的臨床資料的比較

2.2孕后BMI、糖化清蛋白與炎癥因子的相關(guān)性分析 孕后BMI與炎癥因子FABP4、IL-6、OPG、GAL-3水平呈正相關(guān)(r=0.262、0.232、0.173，P<0.05)。孕后BMI與血清ADPN水平呈負相關(guān)(r=-0.211，P<0.05)。糖化清蛋白與OPG水平呈正相關(guān)(r=0.285，P<0.05)。糖化清蛋白與血清ADPN水平呈負相關(guān)(r=-0.213，P<0.05)。

2.3血清炎癥因子對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值 4個炎癥因子中，F(xiàn)ABP4的ROC曲線下面積最大為0.872，其次為ADPN、IL-6、OPG，最佳診斷界值分別為5.88、0.037 63、0.031 95、348.15 pg/L；其預(yù)測不良妊娠結(jié)局的靈敏度和特異度見表2。

表2 血清炎癥因子預(yù)測不良妊娠結(jié)局的ROC曲線分析

2.4多因素Logistic回歸分析 FABP4>5.88 pg/L、IL-6>0.031 95 pg/L、OPG>348.15 pg/L、ADPN<0.037 63 pg/L均為GDM患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素的Logistic回歸分析

3 討 論

GDM屬高危妊娠，其不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率顯著高于無GDM患者，嚴重影響母親及胎兒的健康[5]。該病發(fā)病機制的研究一直是熱點，最近發(fā)現(xiàn)炎癥因子通過介導(dǎo)體內(nèi)胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝在GDM的發(fā)病過程中起重要作用[6]。然而有關(guān)炎癥因子對于GDM不良妊娠結(jié)局的預(yù)測作用研究較少。本研究通過比較GDM發(fā)生不良妊娠結(jié)局與未發(fā)生不良妊娠結(jié)局患者FABP4、IL-6、OPG及ADPN炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)其對不良妊娠結(jié)局具有預(yù)測作用。

已有研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者在妊娠期間妊娠高血壓、先兆子癇的發(fā)病風險增加，此外羊水過多可能增加早產(chǎn)的風險[7]。對于胎兒易引起過度生長導(dǎo)致剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)和新生兒低血糖癥。此外胎兒高膽紅素血癥、低鈣血癥及呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風險也顯著升高[8]。炎癥因子通過直接調(diào)節(jié)胰島素分泌和胰島素敏感性及間接調(diào)節(jié)脂肪的形成、免疫細胞趨化作用及葡萄糖代謝促進妊娠期葡萄糖在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)[9]。妊娠中胰島素抵抗是由于胎盤-胎盤單位釋放的激素和母體脂肪增加導(dǎo)致的。此外還與脂肪的過度分解、游離脂肪酸從脂肪組織中釋放及炎癥因子分泌有關(guān)[10]。脂肪組織中的慢性炎癥會損害胰島素信號傳導(dǎo)，進而刺激編碼與胰島素抵抗有關(guān)的蛋白質(zhì)的基因表達，導(dǎo)致GDM的發(fā)生[11]。故推測炎癥因子的大量分泌加速了胰島素抵抗及血糖基礎(chǔ)水平的升高引起巨噬細胞的募集，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究通過ROC曲線及多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4、IL-6、OPG及ADPN是預(yù)測GDM不良妊娠結(jié)局的影響因素。

作為脂肪酸結(jié)合蛋白家族的一員，F(xiàn)ABP4在脂肪細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞中高表達[12]。研究發(fā)現(xiàn)，血清FABP4水平升高與代謝綜合征、2型糖尿病及心血管疾病的發(fā)生風險具有一定相關(guān)性[13]。NING等[14]通過對比46例GDM及55例無GDM患者FABP4水平，發(fā)現(xiàn)GDM組FABP4水平顯著升高，且在GDM患者中與BMI及胰島素抵抗存在相關(guān)性。IL-6由脂肪組織單核細胞及巨噬細胞產(chǎn)生，在肥胖及炎癥患者中過度表達[15]。GDM患者的IL-6主要由胎盤產(chǎn)生，與妊娠相關(guān)的胰島素抵抗存在相關(guān)性。有研究比較了GDM患者與糖耐量正常者IL-6水平發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清IL-6水平顯著升高且在GDM患者中IL-6與孕前BMI及血糖水平具有相關(guān)性[15]。OPG為腫瘤壞死因子家族的一員，由成骨細胞及血管內(nèi)皮細胞生成，參與了脂質(zhì)代謝過程[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，OPG在GDM患者的體循環(huán)中水平升高，對GDM具有診斷價值[17]。ADPN是在脂肪組織中分泌的多聚體，可刺激骨骼肌吸收葡萄糖并通過磷酸腺苷激活的蛋白激酶減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生。臨床研究發(fā)現(xiàn)，ADPN與代謝綜合征相關(guān)指標如胰島素抵抗、體質(zhì)量、血脂呈負相關(guān)[18]。ZHANG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者血清ADPN水平較對照組顯著降低，且ADPN與異常妊娠結(jié)局呈負相關(guān)。既往研究主要集中于對GDM與非GDM患者炎癥因子的預(yù)測作用，對于GDM組內(nèi)不良妊娠結(jié)局的研究較少。本研究通過對比GDM患者的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)其炎癥因子水平與妊娠結(jié)局有關(guān)。

本研究為單中心、病例對照研究且樣本量較小。尚需深入研究上述炎癥因子在GDM不良妊娠結(jié)局中的作用，提高結(jié)論的代表性。

綜上所述，F(xiàn)ABP4、IL-6、OPG及ADPN對GDM不良妊娠結(jié)局具有預(yù)測作用，對識別高危患者進行個體化治療具有重要的臨床意義。