重癥顱腦損傷患者血清硫氧還蛋白1 與顱內壓改變的相關性

劉衛芳 宋宏偉 常秀紅

濮陽市人民醫院，河南 濮陽457000

近年來顱腦損傷得到越來越好的救治［1］，但小部 分輕中度患者仍存在殘疾風險，部分重癥患者致殘風險高，這是目前亟待解決的問題［2］。氧化應激反應是顱腦損傷后的一項重要機制，對顱腦患者造成影響較大［3］。隨著氧化應激程度加深可加重腦組織損傷，增加創傷后神經障礙的發生風險［4］。尋找有效途徑減輕顱腦損傷患者氧化應激反應極為必要，對改善患者的預后具有重要作用［5］。硫氧還蛋白1（thioredoxin-1，TRX1）是一種主要存在于細胞核與細胞漿的生長因子［6］。TRX1不僅能通過催化作用參與人體細胞的生長活動，而且還參與了抗氧化和調節還原氧化［7］，提示TRX1可能與顱腦損傷有一定聯系，或可為顱腦損傷治療提供新思路。2010年CHEN等［8］發現，TRX是一種抗氧化劑，且與腦損傷聯系緊密，但TRX1與腦損傷間的具體關系尚不明確。顱內壓（intracranial pressure，ICP）監測一向是用于判斷顱腦損傷嚴重程度的有效指標，顱內壓水平隨病情的惡化而升高［9-10］，同時，通過有效途徑妥善控制ICP有利于緩解病情和提升患者生存率，并降低患者殘疾率［11］。為明確TRX1 與顱腦損傷間的關系，本研究從TRX1 本身切入，分析重癥顱腦損傷患者TRX1 與ICP 變化之間的相關性，旨在觀察TRX1水平對患者ICP的影響，為后續有效監測患者腦外傷恢復提供新的方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019-01—2020-02 濮陽市人民醫院確診并完成治療的40例重癥顱腦損傷患者的臨床資料，將其納入觀察組，同期40例輕中型顱腦損傷患者納入對照組。2 組性別、年齡、體重指數、受傷后入院時間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of two groups

1.2 入選標準

1.2.1 納入標準：①符合美國顱腦損傷診治指南［12］中顱腦損傷診斷標準且經頭顱CT確診；②入院時格拉斯哥昏迷指數評分［13］3～11分；③受傷4 h內入院；④存在明確的外傷史；⑤臨床資料與影像學資料均完整。1.2.2 排除標準：①近期（2周內）應用藥物對凝血造成影響；②入院前存在長期低血壓或缺氧；③入院前發生呼吸驟停或心臟驟停；④合并造血系統疾病；⑤合并自身免疫性疾病；⑥合并其他重要臟器損傷史；⑦合并顱腦感染。

1.3 方法

1.3.1 ICP監測方法：將ICP傳感器（美國Integri Neuroscievcer，Caminol 10-4HM）經監護傳感器置入腦室，連接監護儀進行ICP監測。

1.3.2 TRX1檢測方法：采集空腹靜脈血2 mL于血清分離管中，1 000 g離心15 min，置于 20 ℃下待檢，使用人硫氧還蛋白試劑盒（Diagnosticate公司），以酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0 軟件進行數據處理，計量資料均經正態性檢驗，呈正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間用獨立樣本t檢驗，多時點采用重度測量方差分析，采用雙變量Pearson直線相關性分析檢驗重癥顱腦損傷患者TRX1與ICP改變的相關性，采用線性回歸分析檢驗血清TRX1水平對重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組不同時點ICP、TRX1 變化 入院后12 h、24 h 2組患者ICP、TRX1水平呈升高趨勢發展，但入院后48 h 2組患者ICP、TRX1水平均有回降，各時點觀察組ICP、TRX1水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 不同時點ICP、TRX1 相關性 經雙變量Pearson直線相關性分析顯示，重癥顱腦損傷患者不同時點ICP 水平與TRX1 水平均呈正相關（r＞0，P＜0.05）。見表3。

2.3 重癥顱腦損傷患者整體TRX1水平對ICP水平的影響 將血清TRX1 水平作為自變量，ICP 水平作為因變量，經線性回歸分析顯示，血清TRX1水平是重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表2 2組不同時點ICP、TRX1變化比較 （±s）Table 2 Changes of ICP and TRX1 at different time points in two groups （±s）

表2 2組不同時點ICP、TRX1變化比較 （±s）Table 2 Changes of ICP and TRX1 at different time points in two groups （±s）

組別n觀察組40對照組40時點入院后12 h入院后24 h入院后48 h入院后12 h入院后24 h入院后48 h F 組間，P 組間F 時點，P 時點F 組間與時點交互，P 組間與時點交互---ICP（mmHg）23.49±1.32 31.81±1.78 30.11±1.54 20.11±1.52 27.49±1.30 26.45±1.24 146.986，0.000 4 844.756，0.000 15.837，0.000 TRX1（μg/L）7.32±0.42 9.25±0.43 8.51±0.41 5.23±0.22 6.94±0.27 6.45±0.29 1 042.742，0.000 1 240.934，0.000 6.739，0.006

表3 2組不同時點ICP與TRX1相關性分析的r（P）值Table 3 Correlation of ICP and TRX1 in two groups at different time points

表4 血清TRX1對ICP的影響的線性回歸分析Table 4 Linear regression analysis results of the effect of serum TRX1 on ICP

3 討論

重癥顱腦損傷易造成殘疾甚至死亡，患者預后情況多不容樂觀［14］。顱腦損傷患者易合并不同程度的氧化應激、細胞凋亡［15］。由于在顱腦損傷發生后腦組織存在的炎癥、低氧和缺血等情況持續發展，可造成損傷后繼發性腦損害，且多不可逆轉，因而對患者病情造成無法改變的負面影響［16-17］。早期評估患者腦損害程度，并積極進行干預尤為關鍵，把握治療時機，有利于改善患者預后［18］。

TRX 是一種高度保守小分子蛋白，產生于干細胞、淋巴細胞中，分為TRX1及TRX2［19-20］。TRX1具有氧化還原活性，可穩定細胞正常生理活性［21］。對于顱腦損傷患者而言，TRX1的這種抗氧化、抗炎、調節細胞生長等作用對減輕損傷或抑制損傷進一步發展意義重大［22-23］。ICP 增高是重癥顱腦損傷患者常見現象，ICP的升高程度及升高持續時間與患者預后息息相關［24］。HE等［25］研究顯示，顱內壓監測在重型顱腦損傷圍手術期治療中具有重要的價值，可見檢測及干預顱內壓是重癥顱腦患者治療的重要內容。本研究顯示，觀察組各時點ICP、TRX1 均高于對照組，提示ICP、TRX1水平與顱腦損傷的嚴重程度有一定關系。后經雙變量Pearson直線相關性分析顯示，不同時點重癥顱腦損傷患者ICP水平與血清TRX1水平均呈正相關，提示血清TRX1水平的不斷升高可能提示患者顱內壓水平的升高，可能與顱腦損傷嚴重程度相關，與WANG等［26］研究結果基本相符。需要注意的是，國內多數基層醫院可能無法直接監測顱腦損傷患者顱內壓，血清TRX1與患者ICP呈正相關，提示未來臨床可考慮結合外周血TRX1水平的變化評估患者顱內壓及顱腦損傷程度［27-28］。但這一推測尚未被明確證實，其確切的應用價值及機制仍需要進一步探討。

TRX可通過傳遞血漿型谷胱甘肽過氧化物酶、清除H2O2發揮抗氧化作用［29］，也可通過促進硫氧還蛋白過氧化物酶（peroxidase，PRDX）的作用推進抗氧化，即將PRDX還原為單體，發揮其保護紅細胞避免氧化劑損傷的功效［30-31］。由于與增殖相關，PRDX2代謝在生長快速的細胞中較為旺盛，易造成細胞活性氧水平增高和缺氧［32］。為在高水平活性氧環境中存活，細胞將誘導抗氧化劑PRDX2 表達以降低氧化水平，從而增強氧化應激作用達到最終目的［33］，可見TRX在機體氧化應激中發揮重要作用。另外，TRX是一種非典型生長因子，可刺激成纖維細胞、肝細胞、淋巴細胞等多種細胞增生，從而參與細胞的生長并抑制細胞的凋亡［34-35］。HAENDELER等［36］研究發現，氧化還原調節因子TRX1參與了氧化還原抑制的細胞凋亡及促進細胞生長的過程，通過S-亞硝基化在TRX中的抗凋亡作用證實該結論。本研究經線性回歸分析發現，血清TRX1水平是重癥顱腦損傷患者ICP水平的影響因素，提示調節血清TRX1水平可控制并下調顱內壓，對改善患者病情具有一定積極促進作用。

重癥顱腦損傷患者ICP顯著升高，可能與患者血清TRX1的過表達有關，未來可考慮通過動態監測血清TRX1水平判斷其ICP升高情況或風險，以期為重癥顱腦損傷早期治療提供新思路。