以腦梗死為主要表現的食管癌所致Trousseau 綜合征臨床分析

任瑞芳 王利江 孫玉瑩 趙 君 閆海清 貴永堃 王昊亮 張 平

新鄉醫學院第一附屬醫院 河南省神經修復重點實驗室，河南 衛輝453100

食管癌（esophageal cancer，EC）是起源于食管上皮組織的常見消化系統惡性腫瘤之一，以鱗癌最多見，因其侵襲性、轉移性高，使得大多數患者發現時已處于中晚期，預后極差，嚴重威脅人們的生命健康［1］。研究報道惡性腫瘤多存在血液高凝狀態并很可能進展為血栓［2-3］，這種現象起初由TROUSSEAU 等在1865 年時首次發現胃癌患者易形成下肢深靜脈血栓，是隱性癌的臨床表現之一。近幾十年人們發現多種血栓栓塞事件均可能與潛在的或未發現的惡性腫瘤之間存在一定的相關性，包括心肌梗死、肺栓塞、腸系膜血栓、下肢深靜脈血栓、腦梗死等，后研究者將癌癥患者在其發病過程中因不同程度凝血和纖維蛋白溶解機制異常而并發的自發性反復發作性游走性動靜脈血栓栓塞事件統稱為特魯索綜合征，即Trousseau綜合征［4］。目前Trousseau綜合征已成為惡性腫瘤患者死亡的第二大病因［5］，被我們熟知的下肢深靜脈血栓最常發生，已得到廣泛認識，也已有統一診治共識。而以顱內動脈血栓為主要表現的Trousseau 綜合征一直認識不足，極易收入神經科誤作為單純缺血性腦血管病處理，造成其反復發作且延誤了腫瘤的盡早治療及Trousseau 綜合征的早期干預，值得神經科醫生給予足夠的認識和重視［6-8］。Trousseau 綜合征一旦形成即提示預后不良，所以能在血栓形成之前盡早發現尤為重要。研究發現［9-10］，目前肺癌、肝癌、胃癌等相關腦卒中已被業界廣泛關注，而我國發病率極高的食管癌相關腦卒中卻鮮有報道，說明以腦梗死為主要表現的食管癌所致Trousseau綜合征還未被認識。

我國食管癌主要分布在太行山脈附近區域，如河南、河北、山西、山東、安徽、江蘇等地，農村明顯多于城市。我院主要收治包括新鄉、安陽、鶴壁等衛輝周邊的豫北地區農村患者，故食管癌尤為多見。本文對72例食管癌合并腦梗死患者及同期住院的單純腦梗死者進行分析，探討食管癌相關腦卒中的臨床特點，提高以腦梗死為主要表現的食管癌所致Trousseau綜合征的篩查，以減少漏診及誤診。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入組標準：腦梗死診斷參考2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南，依據患者突發神經系統缺損癥狀和陽性體征，如肢體無力、麻木、言語、意識障礙等，由頭顱CT、MRI、MRA、MRV、CTP、CTA、Pet-CT 等影像結果顯示顱內動脈血栓形成而明確診斷。食管癌診斷參考2018食管癌診療規范確定，患者自覺吞咽時有哽咽感、異物感等臨床癥狀、體征及影像學和內鏡檢查，經細胞或組織病理學檢查，符合下列之一者確診為食管癌：（1）纖維食管鏡檢查刷片細胞學或活檢為癌；（2）臨床診斷為食管癌，食管外轉移病變經活檢或細胞學檢查明確診斷為食管癌轉移灶。

收集新鄉醫學院第一附屬醫院2015-01—2017-12 食管癌合并腦梗死患者為試驗組（stroke and esophageal cancer group，SECG）及同期住院的單純腦梗死患者，且發病前無惡性腫瘤等相關疾病，發病后隨訪2 a 未發現惡性腫瘤者為單純腦梗死組（stroke group，SG）。由對本研究不知情的至少2 名腫瘤及2名神經精神病學專科醫師共同審核確定，排除24 h出入院、病例記錄嚴重欠缺相關信息者，合并同一患者反復多次入院者，最后入組144例符合標準的病例。

1.2 臨床資料 整理患者年齡、性別、食管癌病理類型、是否轉移、治療方法（抗凝、抗血小板聚集等）、腦梗死危險因素（包括高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙、飲酒、家族史等）、起病癥狀、體征、腦血管病史、腦血管硬化程度、腦梗死部位及血管、其他部位血栓（下肢深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、心臟附壁血栓等）、心電圖、心臟彩超、頸動脈彩超、頭顱MR等影像學、內鏡和病理結果等。

血液高凝狀態的評估［11-12］：收集所有患者卒中發病24 h內的血常規、凝血指標，以血小板計數（PLT）＞350×109個/L、凝血酶原時間（PT）＜10 s、活化部分凝血酶時間（APTT）＜23 s、凝血酶時間（TT）＜14 s、纖維蛋白降解產物（FDP）＞5 μg/mL 和D-二聚體（D-D）＞1.0 μg/mL 為標準，符合上述2 項或以上者考慮為血液高凝狀態。

美國國立研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評價腦梗死治療效果，改良Rankin 評分量表（modified Rankin Scale，mRS）評價卒中患者發病后30 d 預后，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評定患者心理與情感狀態。本研究通過新鄉醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準（2018109）。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析，計量資料采用單因素方差分析和獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

SECG 組食管癌的病理類型以鱗癌最多見51 例（70.83%），其次為腺癌13例（18.56%）、小細胞未分化癌2例（2.78%）等，食管癌被發現時已多發轉移35例（48.61%），其中30例（41.67%）在未發現食管癌前以腦梗死為首發癥狀被收入院。2 組基本資料比較見表1。相關影像學檢查見圖1、圖2。

表1 2組患者基本資料對比Table 1 Comparison of baselines of patients in two groups

3 討論

急性缺血性腦血管病是老年人的常見病、高發病，且發病率一直處于逐年上升趨勢，其病因主要包括腦動脈硬化、高血脂、糖尿病、高血壓等。但臨床一些腦梗死患者并未發現明顯誘發及危險因素，這時要警惕隱匿性癌的可能。有研究表明約50%未轉移的癌癥患者和90%已發現多發癌轉移的患者均處于血液高凝狀態［13-14］，EMRE等［10］在有癌癥的卒中病人中發現，約31%的患者在癌癥發現6個月內發生卒中，63%在6 個月以上，這些結論都推動了此方面專家對于這類患者進行癌癥篩查的建議。目前常見的肺癌、肝癌、胃癌等相關卒中已得到廣泛認識［15-16］，而我們所處太行山脈附近的豫北地區食管癌非常多見，但以腦梗死為主要表現的食管癌所致Trousseau綜合征的臨床研究較少，且無統一診治方案。

為避免漏診或誤診，提高神經科醫生對以腦梗死為主要表現的食管癌所致Trousseau 綜合征的認識，查閱大量文獻［13，15，17］并收集整理食管癌合并腦梗死及單純腦梗死者，結果發現SECG 組患者30 例（41.67%）在未發現食管癌前以腦梗死為首發癥狀被收入院，說明食管癌患者可以腦梗死為主要甚至首發癥狀就診，應引起神經科醫生重視。結合目前數據及臨床資料，食管癌相關梗死及單純腦梗死患者的人群特點：（1）高齡，本研究中SECG 組平均年齡70.04 歲，60 歲以上者占87.50%；（2）男性，性別差異明顯，男性占70.83%；（3）焦慮抑郁狀態，卒中或發現食管癌后患者心情低落、積極性減低、始動性差、進食及活動減少，導致血容量下降、流速減慢，本研究中SECG 組31 例（43.06%）患者處于焦慮抑郁狀態，甚至有拒絕進食致病情惡化放棄治療者。

圖1 A～C：顱腦MRI-DWI示雙側枕葉、額葉、頂葉多發斑片狀高信號；D～E：MRA示輕度腦動脈粥樣硬化；F：食管鏡示增生性病變，中央潰瘍形成，表面覆污穢苔，病理活檢顯示鱗癌Figure 1 A-C: Brain MRI-DWI showed multiple patchy high signal in bilateral occipital lobe, frontal lobe and parietal lobe; D-E:MRA showed mild cerebral atherosclerosis; F: Esophagoscopy showed proliferative lesions, central ulcer formation, stained moss on the surface, and pathological biopsy showed squamous cell carcinoma

相對于單純腦梗死，食管癌相關腦梗死患者的人群特點［11，18-19］：（1）高凝狀態，惡性腫瘤患者普遍存在凝血功能異常，本研究中SECG 組46 例（63.89%）患者處于高凝狀態；（2）貧血，患者進食困難、腫瘤自身消耗導致這類病人多存在不同程度貧血，本研究中SECG 組35 例（48.61%）患者均處在貧血狀態；（3）手術，手術創傷、術前禁飲食、術中血壓控制、輸血及應用止血藥物均可導致血液高凝誘發腦梗死，本研究中SECG 組20 例（27.78%）患者接受手術治療，其中1、6 個月內分別發病4 例和6 例；（4）放化療，破壞血管內皮細胞導致促炎因子的釋放，細胞毒藥物也可促進血液高凝，本研究中接受放化療的患者25 例（34.72%），其中10例發生在放化療期間，6例發生于放化療后1個月內；（5）腫瘤病理類型及轉移，發生腦梗死的食管癌患者鱗癌是最常見的病理類型51 例（70.83%）。腫瘤細胞本身高表達組織因子、促凝物質、壞死因子，且癌細胞轉移時會進入血管內皮細胞間隙促進血栓形成，本研究中腦梗死發生時食管癌已轉移者35例（48.61%）；（6）腦梗死常為多發梗死灶38例（52.78%），同時累及多個腦葉、多個血管供血區33 例（45.83%），特別是同時累及雙側前后循環的散在皮層區域的多發斑片狀梗死者提示意義更大15例（20.83%），常反復發作17例（23.61%），卻多無明顯腦動脈硬化46 例（63.89%），無腦梗死危險因素21 例（29.17%）；（8）易合并其他部位血栓15例（20.83%）。

圖2 18F-FDG PET-CT 示約平T10-11 椎體層面食管胸下段局限性食管壁增厚，管腔偏心性狹窄，FDG 代謝明顯增高，SUVmax 18.50Figure 2 18F-FDG PET-CT of esophageal cancer show thickening of the lower thoracic esophageal wall, eccentric stenosis of the lumen, obvious increase of FDG metabolism at the level of 10-11 vertebrae, SUVmax 18.50

雖食管癌相關腦梗死的預后差、病死率高，但也應在積極治療腫瘤的同時兼顧Trousseau綜合征的處理。本組中通過給予抗凝、抗血小板聚集等治療后，53 例（73.61%）患者有不同程度好轉，說明食管癌相關腦梗死經積極治療仍有很大恢復及好轉的希望。相關臨床研究、薈萃分析及指南推薦［20-24］無禁忌者應盡早、足量、足療程應用肝素以減少血栓事件發生率，隨后長期應用口服抗凝制劑，甚至有專家推薦抗凝防栓應納入腫瘤常規治療。本組病例中應用低分子肝素、華法林或利伐沙班等抗凝藥物治療者僅12例（16.67%），給予抗血小板聚集相關藥物治療者55例（76.39%），雖均有不同程度改善，但預后不及單純腦梗死組好（P＜0.05），考慮可能由于臨床醫師及患者對食管癌所致的以腦梗死為主要表現的Trousseau綜合征認識不足，未給予長期規范的治療及隨訪有關。須加以注意的是，惡性腫瘤所致的Trousseau 綜合征需要長期有計劃的抗凝治療且詳細評估出血風險，隨時調整用藥及劑量。在腦梗死超早期，如果時間允許可以考慮溶栓或血管內取栓［25-27］治療。另外，這類患者的心理評估及干預也應被重視［28］。

目前醫學分科越來越細，使得部分醫師僅關注本專業的知識，若患者合并其他專業的疾病，則更易誤診或漏診，根據以上病例資料分析，結合既往文獻及臨床經驗，腦梗死可作為食管癌所致Trousseau 綜合征的主要甚至首發臨床表現，其特點為反復發作的同時累及多支循環的多發腦梗死灶，卻多無明顯腦動脈硬化及腦梗死高危因素，患者多存在貧血及血液高凝狀態，易合并其他部位血栓，應警惕食管癌的篩查。另本研究不足之處是缺乏長期治療的隨訪研究，不能更好說明食管癌相關腦梗死的治療方法、效果及預后。期待更多相關治療及預后的臨床研究，以明確診斷思路并進行有效干預。