大腦靜息葡萄糖代謝改變與情緒障礙的相關性

李 沛 孫萌萌 張紅菊 付 暢 張偉峰 李會強 徐俊玲

河南省人民醫院 鄭州大學人民醫院，河南 鄭州450003

抑郁癥與惡性腫瘤相互影響、關系密切［1-3］，臨床常有部分惡性腫瘤患者以焦慮或抑郁等情緒障礙為首發癥狀就診，也常因此被誤認為原發性抑郁。以往已有學者采用18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發射斷層顯像/計算機體層攝影（positron emission tomography computed tomography，PET/CT）在多種體部惡性腫瘤患者中發現大腦葡萄糖代謝異常［4-6］。肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，對其腦功能研究也相對較多。以往有學者采用18F-FDG PET/CT分別對不同組織學類型及不同分期肺癌患者的腦葡萄糖代謝改變進行分析，且得到非常有意義的結果，為理解肺癌患者精神情感障礙產生的病理基礎提供了一定幫助。但以往報道多為回顧性分析，均缺乏與患者情緒障礙指標的相關性研究評價腦代謝改變的意義。

本研究對臨床擬診肺癌且擬行全身（腦+軀干）18F-FDG PET/CT檢查的患者進行哈密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）及 焦 慮 量 表（manifest anxiety scale，MAS）評定，以對情緒障礙指標及腦葡萄糖代謝指標進行相關性分析。

1 資料與方法

1.1 實驗組 2017-02 以來在河南省人民醫院臨床擬診肺癌并擬行全身18F-FDG PET/CT檢查幫助定性或（和）分期患者。入組標準：（1）患者不知曉病情，年齡18～70歲，性別不限；（2）臨床擬診肺癌但未經任何抗腫瘤治療；（3）既往無心、肺、肝、胰、腎等器質性病變或無甲亢、糖尿病等代謝性疾病，無神經精神疾病史；（4）1 a 內無重度感染或手術史；（5）最終納入研究者須經支氣管鏡、穿刺活檢或手術病理證實為原發性肺癌。

排除標準：（1）未成功完成PET/CT 檢查或情緒量表評定；（2）后期發現腦PET圖像不能滿足研究需要；（3）確定或可疑腦膜、腦轉移者；（4）發現有原發腦腫瘤、腦血管病或其他腦部器質性病變者；（5）未獲得肺癌病理學依據者。

1.2 對照組 在河南省人民醫院健康體檢、因各種原因有腫瘤篩查需求擬行全身18F-PET/CT 檢查者。入組標準：同研究組（1）～（4）。排除標準：同研究組（1）～（4），發現或可疑軀干、臟器有惡性腫瘤病變者。本研究經院倫理委員會審查。

1.3 情緒量表評定 所有被試者在PET/CT 檢查前2 d內進行病史詢問、體格檢查及HAMD、MAS評定，HAMD采用24項版本評分，MAS采用14項版本評分。評定者均受過抑郁量表及焦慮量表測評專門訓練。

1.418F-FDG PET/CT檢查

1.4.1 檢查前準備：接診時護士向患者講解PET/CT的檢查原理及過程，消除其恐懼心理，緩解緊張情緒；確認患者已禁食6 h以上，測指尖血糖，要求血糖＜11.1 mmol/L。血糖過高時根據情況調整后再行檢查。患者在準備室先安靜休息20 min，然后至注射室接受顯像劑18F-FDG 的靜脈給藥，注射劑量為5.55 MBq·kg-1。注射后于避光、安靜及溫度適中的候診室閉目休息（可戴眼罩）40～50 min。后按指令排空膀胱并適量飲水，進檢查室行PET/CT掃描。掃描完成后安排患者在留觀室休息20 min，多飲水，觀察無不適后方可離開。

1.4.218F-FDG PET/CT 掃描：采用美國GE DiscoveryTMVCT PET/CT掃描儀，18F-FDG由美國GE Minitrace Ⅱ醫用回旋加速器和FDG 自動化合成模塊合成，放化純度＞95%。采集程序為先透射采集，后發射采集，利用CT數據對PET圖像進行衰減校正。首先進行體部2D 采集，范圍常規為頭頸部至大腿根，根據體長分為6～7 個床位，每一床位采集時間2.5 min，必要時再加掃下肢。頭部PET 采用3D 模式采集，采集時間10 min。CT掃描參數：電壓120 kV，電流240 mA，層厚3.75 mm。PET采集計數采用迭代法重建，分別得到頭顱3D 圖像及橫斷面、矢狀面和冠狀面三方位斷層圖像。

1.5 數據處理 在Matalab 7.2 平臺上應用統計參數地圖（statistical parametric mapping，SPM8）先將PET 圖像轉換為Analyze7 圖像數據格式，對圖像進行位置校正及歸一化處理，使PET 圖像與Talairach腦圖譜的空間坐標對應，然后用2 倍高寬即8 mm 進行圖像平滑處理，得到體素大小為2 mm×2 mm×2 mm、矩陣為128×128×63 的目標圖像，最后進行圖像的統計學處理。將實驗組和對照組的腦PET 圖像進行體素對體素的兩樣本t 檢驗，將P＜0.05 且體素范圍≥10 定義為差異有統計學意義，獲得各自腦代謝差異圖。借助SPM8 軟件對差異有統計學意義的腦區進行立體定位分析，并定量計算異常腦區所占體素值，用于評估研究區域的大小。異常代謝腦區的標準化攝取值（standard uptake value，SUV）采用GE ADW4.5工作站計算機專用軟件測量，在ADW4.5工作站勾畫感興趣區（ROI），提取感興趣區的平均SUV值。

1.6 統計學處理 應用IBMSPSS 20.0 軟件，正態分布的計量數據以均數±標準差（±s）表示。對2 組受試者的性別進行χ2檢驗，年齡進行兩樣本t檢驗；對2組間HAMD抑郁量表評分及焦慮量表評分進行兩樣本t檢驗，實驗組大腦靜息葡萄糖代謝改變與其情緒障礙的相關性分析采用SPSS 18.0軟件，分別將異常激活區的平均SUV和HAMD抑郁量表評分及焦慮量表評分進行Pearson相關分析，以r＞0.5或＜－0.5為有相關性。

2 結果

2.1 被試者最終入組情況 最初符合實驗組入組標準的肺癌患者210例，后期因各種原因排除55例，最終納入155 例。最初符合對照組入組標準的健康體格檢查者162例，后期因各種原因排除10例，最終納入152 例。實驗組和對照組入組及排除情況見表1。實驗組155 例中男69 例，女86 例，年齡28～69（54.78±10.12）歲；肺癌組織學分型：腺癌75 例，鱗癌48 例，小細胞癌25 例，腺鱗癌5 例，大細胞神經內分泌癌2 例；臨床分期：Ⅰ期69 例，Ⅱ期53 例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。對照組152例中男81例，女71例，年齡35～70（56.19±7.90）歲。2 組性別構成和年齡分布差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 2 組HAMD 及MAS 評 分 對 比 2 組HAMD 總分及MAS 總分比較差異均有統計學意義，實驗組均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 研究組和對照組入組及排除情況 （n）Table 1 The entry and exclusion of the study group and the control group （n）

表2 實驗組和對照組HAMD總分及MAS總分對比 （分）Table 2 Statistics and comparison of the total scores of HAMD and MAS in the experimental group and the control group （scores）

2.3 實驗組18F-FDG PET/CT 顯像改變 實驗組患者的大腦靜息葡萄糖代謝存在多發代謝減低腦區，異常激活腦區包括左側額上中下回、右側額葉上中下回、右側顳中上回、左側顳下回、左側枕顳外側回、右側島回、左側前扣帶回、左側角回、右側頂下小葉、左側楔前葉（圖1），代謝減低腦區平均SUV 和代謝其受累面積的體素值以及二者的相關性分析見表3。

2.4 實驗組代謝減低腦區SUV 與HAMD 總分及MAS 總分的相關性 實驗組左側額葉、右側額葉及左側顳葉SUV 分別與HAMD 總分及MAS 總分呈負相關，左側額葉與左側顳葉SUV 分別與MAS 總分呈負相關，其余腦區均未顯示出二者的相關性。見表4。

圖1 實驗組大腦靜息葡萄糖代謝減低腦區（藍色區域）Figure 1 The brain area （blue area） of the experimental group with decreased glucose metabolism at rest in the brain

表3 實驗組代謝減低腦區平均SUV及體素值分析Table 3 Analysis of the average SUV and voxel value in the brain area of the experimental group with reduced metabolism

表4 實驗組代謝減低腦區SUV與HAMD總分及MAS總分的相關性分析 （r值）Table 4 Correlation analysis（r value）between SUV and HAMD total score and MAS total score in the experimental group with reduced metabolism

3 討論

體部臟器惡性腫瘤患者可致繼發抑郁或致原有抑郁癥狀加重。抑郁的持續存在嚴重影響腫瘤治療效果，而及時控制抑郁癥狀則有助于改善腫瘤治療效果，故對腫瘤患者情緒障礙的及時發現和治療已成為抗腫瘤治療的重要組成部分［7-9］。惡性腫瘤導致患者情緒障礙的機制極其復雜［10-13］，在以往的腦18F-FDG PET 顯像均已觀察到體部臟器惡性腫瘤患者腦內存在多發腦區葡萄糖代謝異常［14-16］，從一個方面揭示了腫瘤患者腦內可能存在的神經病理改變，為理解腫瘤患者情緒障礙發生機制奠定了一定基礎。肺癌是臨床最常見嚴重影響人類健康的惡性腫瘤，對其研究也具有更重要的臨床意義，但以往研究均因缺乏與患者情緒障礙的相關性分析，難以進一步驗證腦代謝改變的臨床意義。本研究采用前瞻性設計，對初診肺癌患者進行情緒障礙評定及PET/CT腦葡萄糖代謝顯像，分析其腦代謝改變與情緒障礙的相關性在肺癌患者情緒障礙發病中的意義，可為臨床評估和治療肺癌患者的情緒障礙提供更可靠依據。

本研究中實驗組HAMD總分及MAS總分均明顯高于對照組（P＜0.05），證實初診肺癌患者存在明確的情緒障礙癥狀；18F-FDG PET/CT腦顯像對比顯示，實驗組存在多個腦區的葡萄糖代謝減低，異常激活腦區主要位于雙側額葉及顳葉，且這些腦區代謝減低程度與其累及范圍（體素值）呈正相關；額顳葉以外異常尚見于左側枕顳外側回、左側前扣帶回、右側海馬、左側角回等，說明初診肺癌患者存在明確的腦葡萄糖代謝損傷，且代謝損傷程度越重其受累范圍越大。對實驗組異常代謝腦區平均SUV 與HAMD、MAS 評分的相關性分析顯示，雙側額葉及左側顳葉的平均SUV 均分別與抑郁量表總分密切相關，左側額葉及左側顳葉平均SUV 與焦慮量表總分密切相關，驗證了肺癌患者情緒障礙的發生與額顳葉代謝功能損傷相互關聯，進一步揭示了肺癌患者腦代謝異常的病理意義，即以額顳葉為主的腦代謝損傷可能是肺癌患者情緒障礙發病的神經病理學基礎。體部惡性腫瘤導致腦代謝損傷的機制可能與腫瘤細胞產生的炎癥因子、機體對腫瘤的免疫應答、腫瘤神經內分泌功能、患者對發病的心理應激、抗腫瘤治療損傷、長期的痛苦病程等諸多因素相關［17-19］。本研究篩選的實驗組均不知曉病情且未經任何治療，可排除心理應激、病程、治療等外在影響因素，說明這種腦代謝損傷可能更多源于腫瘤本身產生的各種內在神經生物學機制。

本研究觀察到的異常代謝腦區與以往對肺癌患者的回顧性研究結果基本相似［20-21］，均以額葉及顳葉損傷為主，稍有不同的是本組發現了更多額顳葉以外的異常腦區，可能與本研究樣本量較大且控制因素與以往研究不同有關。腦代謝異常程度與抑郁及焦慮量表的相關性分析也均顯示額葉、顳葉是最重要相關腦區，尤以額葉更重，這與以往有關抑郁癥的研究報道也有相似之處［22-23］，即原發抑郁癥患者前額葉代謝減低與其局部腦血流灌注及抑郁癥狀均顯著相關。有關抑郁癥的磁共振功能成像研究［24-25］也顯示，前額葉的功能異常直接影響患者默認神經網絡的功能連接，因而認為前額葉功能降低可能是抑郁癥發病的重要神經病理基礎及狀態標志。本組得到的相似結果或可同樣提示額葉功能降低也可能是肺癌患者情緒障礙發病的重要病理基礎。此外，本組患者發現的額顳葉以外的異常腦區多涉及與精神、情感、認知、記憶等功能密切相關的邊緣系統，但尚未顯示出與情緒量表評分的顯著相關性，提示這些腦區可能為非核心損傷區，但可能通過與額顳葉的廣泛功能連接發揮致病作用，相關研究更需進一步開展。

本研究通過對初診肺癌患者腦葡萄糖代謝改變特點及其與情緒障礙指標的相關性分析，得到非常有意義結果，但研究也存在一定的局限性：（1）患者年齡跨度較大，腦功能改變與年齡密切相關，年齡跨度大可能會影響結果的精確性，但對照組的年齡匹配可在一定程度上予以矯正；（2）由于篩選條件嚴格，目前的樣本量還不足以開展對腫瘤分期、分類以及情緒障礙分層研究。以后將擴大樣本量繼續開展相關研究。

本研究揭示了初診肺癌患者腦葡萄糖代謝改變特點及其與情緒障礙癥狀的相關性，提示以額葉為主的雙側額顳葉代謝損傷可能是肺癌患者情緒障礙發生的內在病理基礎，腦葡萄糖代謝改變有望作為神經生物學標記或客觀指標在肺癌患者情緒障礙評估中發揮重要作用。