骨改良藥物治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的基本治療

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

骨轉(zhuǎn)移長期以來一直是腫瘤治療中困擾臨床的重要問題之一，近年來隨著治療方法的改進(jìn)晚期癌癥患者生存時間不斷延長，患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移以及發(fā)生骨相關(guān)事件的風(fēng)險明顯增加。2021年1月9日“2020 乳腺癌北方沙龍年度進(jìn)展回顧”以“線上+線下”形式在北京舉行，大會主席、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長兼秘書長、乳腺癌專委會主任委員江澤飛教授介紹，本次會議專家陣容強(qiáng)大，宋爾衛(wèi)院士應(yīng)邀做了乳腺癌轉(zhuǎn)化研究的專題報告，會議邀請王樹森教授和袁芃教授分別就2020 中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識和骨改良藥物關(guān)鍵臨床研究結(jié)果進(jìn)行了解讀，已連續(xù)舉辦18屆的北方沙龍已成為我國乳腺癌領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者共同分享學(xué)術(shù)信息和加強(qiáng)合作的重要學(xué)術(shù)平臺。

骨轉(zhuǎn)移引發(fā)多種并發(fā)癥

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科乳腺病區(qū)主任王樹森教授在題為“乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識解讀”的報告中介紹說，世界范圍內(nèi)乳腺癌占新發(fā)癌癥病例的11.7%，乳腺癌占女性新發(fā)癌癥病例的24.5%，乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率為19.2%，排名第一。世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署（WHO/IARC）最新發(fā)布的《2020 全球癌癥報告》中披露，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，超過了肺癌的220萬例，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌種。

王樹森教授出席學(xué)術(shù)報告會

王樹森教授介紹，晚期乳腺癌中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)65%～75%，骨轉(zhuǎn)移引起的常見并發(fā)癥有骨痛、高鈣血癥、骨折、脊髓壓迫等，這些并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命。從2007年起中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移共識不斷更新，對于指導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移臨床治療起到了積極作用。《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識（2014版）》指出，早期的骨改良藥物臨床研究中骨痛和高鈣血癥常被認(rèn)為是骨相關(guān)事件（SREs），F(xiàn)DA 在《腫瘤藥物臨床試驗的研究終點(diǎn)指南》 中明確規(guī)定SREs 包括病理性骨折、骨手術(shù)、骨放療、脊髓壓迫4種，最新在TBCR 發(fā)表的《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中國專家共識2020版》 更新了SREs的概念。

王樹森教授指出，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性溶骨性病變，但有些溶骨性改變經(jīng)過治療后表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應(yīng)追溯其首診時的X線或CT影像以明確是否存在溶骨性改變。溶骨性骨轉(zhuǎn)移是一個惡性循環(huán)過程，轉(zhuǎn)移瘤促進(jìn)骨質(zhì)溶解，骨質(zhì)溶解進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤生長。轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞作為循環(huán)的起始促進(jìn)骨細(xì)胞等過度釋放RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化，加速骨質(zhì)的溶解過程。骨質(zhì)內(nèi)儲存了大量的可以促進(jìn)腫瘤生長的生長因子，骨溶解的加速可以促進(jìn)這些細(xì)胞因子的釋放與活化，這一惡性循環(huán)不僅加速了骨質(zhì)破壞的過程，同時促進(jìn)了骨轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展并導(dǎo)致破壞性骨相關(guān)事件。

王樹森教授強(qiáng)調(diào)，SREs 嚴(yán)重影響晚期腫瘤患者生活質(zhì)量，包括疾病帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、活動障礙、骨折后恢復(fù)期長、脊髓壓迫導(dǎo)致疼痛與麻木、住院門診就醫(yī)帶來的不便、情緒惡化、嚴(yán)重骨痛、功能不良等，在沒有發(fā)生病理性骨折情況下骨轉(zhuǎn)移一般不直接威脅患者生命，但骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的疼痛可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者如能很好地控制骨轉(zhuǎn)移則生存期相對較長。

骨轉(zhuǎn)移多種診療方法

王樹森教授介紹，ECT是骨轉(zhuǎn)移初篩手段，具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝病灶、全身成像等優(yōu)點(diǎn)，但特異性較低，不能提示病變是成骨性病變還是溶骨性病變，也不能顯示骨破壞程度等缺點(diǎn)。ECT 被推薦可用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛、發(fā)生病理性骨折或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移時的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于T3N1M0以上局部晚期乳腺癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的常規(guī)檢查。

其他乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷方法還有X線、CT、MRI、PET-CT、骨活檢等。X線平片是骨轉(zhuǎn)移診斷的基本方法，具有直觀、診斷特異性高的優(yōu)點(diǎn)，但存在靈敏度低的缺點(diǎn)；骨CT掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移最重要的影像學(xué)方法，對骨皮質(zhì)破壞的診斷更靈敏，靈敏度和特異度均較高，可以區(qū)分成骨性病變或溶骨性病變；MRI 掃描診斷骨轉(zhuǎn)移靈敏度高，提示病變侵襲范圍準(zhǔn)確，但特異性低于CT，但脊柱MRI檢查對于了解脊髓是否受壓和脊柱穩(wěn)定性，了解骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)和放療適應(yīng)證很重要；PET-CT 可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的異常信號，敏感性和特異性都很高，但目前PET-CT的骨轉(zhuǎn)移診斷價值有待進(jìn)一步研究，臨床不作為常規(guī)推薦。骨活檢是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，針對臨床可疑骨轉(zhuǎn)移病灶尤其是不含軟組織轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶或臨床病情判斷不確定的骨病變，應(yīng)考慮進(jìn)行骨穿刺活檢以明確病理診斷。

王樹森教授說，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)是預(yù)防和治療SREs，緩解疼痛，恢復(fù)功能改善生活，控制腫瘤進(jìn)展延長生存期。治療的基本原則是根據(jù)分類治療原則決定全身抗腫瘤藥物治療，骨改良藥物是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的基本治療藥物，合理的局部治療可以控制骨轉(zhuǎn)移癥狀。治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移首先是抗腫瘤治療，確診乳腺癌后要根據(jù)患者病情選擇手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等方法進(jìn)行抗腫瘤治療；當(dāng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后可采用化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等治療方法；出現(xiàn)骨痛后可采取鎮(zhèn)痛治療、支持治療，骨改良藥物可用于骨轉(zhuǎn)移早期治療和鞏固治療。

The Oncologist 雜志全文發(fā)表的由王樹森教授團(tuán)隊發(fā)起的旨在探索ER陽性晚期乳腺癌維持治療的FANCY 研究，是首個探索在一線化療后乳腺癌患者使用氟維司群500毫克單藥內(nèi)分泌維持治療的研究，研究共納入58例一線化療取得CR、PR、SD的HR陽性或Her2陰性的晚期乳腺癌患者，采用氟維司群500毫克作為內(nèi)分泌維持治療方案，中位隨訪32.6個月。結(jié)果顯示，使用氟維司群維持治療的臨床獲益率（CBR）為76%，客觀緩解率（ORR）為14%，氟維司群維持治療的中位PFS 達(dá)16.1個月，研究整體安全性數(shù)據(jù)良好。對于化療、Her2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌國內(nèi)外指南都推薦分層治療。此外對于乳腺癌化療、Her2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療，國內(nèi)外指南都推薦分層治療。

王樹森教授介紹，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移放射治療的目標(biāo)是在腫瘤患者的生存時間內(nèi)，預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶帶來的癥狀或功能障礙，放射治療方式可以選擇外照射、立體定向放療、放射性核素治療等。放療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是減少病理性骨折風(fēng)險，緩解骨疼痛，放療與骨改良藥物和針對分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合可以有效提高療效性。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的目標(biāo)是減少骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥，手術(shù)方式有病灶清除加內(nèi)固定術(shù)、單純內(nèi)固定術(shù)、病灶切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊髓受壓后的減壓與脊柱穩(wěn)定重建術(shù)等。鎮(zhèn)痛治療是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法，鎮(zhèn)痛藥物有非甾體抗炎藥、阿片類藥物和輔助用藥，常用的非甾體抗炎藥有乙酰氨基酚、布洛芬等，常用的阿片類止痛藥物有嗎啡緩釋片、可待因等。骨轉(zhuǎn)移鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循WHO 癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則，輕度疼痛可使用非甾體抗炎藥±輔助用藥，中度疼痛使用弱阿片類藥物±非甾體抗炎藥±輔助用藥，疼痛持續(xù)或加重可使用強(qiáng)阿片類藥物±非甾體抗炎藥±輔助用藥。

骨改良藥是基本用藥

王樹森教授說，2014版中國乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識進(jìn)行了術(shù)語更新，為了便于后續(xù)添加新型藥物如破骨細(xì)胞抑制劑等，專家共識將雙膦酸鹽類藥物更名為“骨改良藥物”，骨改良藥物包括既往的雙膦酸鹽（BPs）類藥物和新的單克隆抗體類藥物地舒單抗。2010年11月美國FDA批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SREs，2020年11月國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)地舒單抗用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件，2020版中國專家共識依據(jù)“Study136”對地舒單抗做了使用推薦。

王樹森教授介紹，雙膦酸鹽是無機(jī)的焦磷酸鹽的有機(jī)類似物，雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)制是雙膦酸鹽與礦化骨基質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，在骨吸收過程中破骨細(xì)胞內(nèi)化雙膦酸鹽作為類似物阻斷甲羥戊酸途徑，最終誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡。目前已有三代雙膦酸鹽類藥物問世，第一代雙膦酸鹽藥物是氯膦酸二鈉，第二代雙膦酸鹽藥物是帕米膦酸二鈉，第三代雙膦酸鹽藥物是唑來膦酸或依班膦酸，不同的雙膦酸鹽類藥物分別有不同的用法用量。新型骨改良藥物地舒單抗是一種人IgG2 單克隆抗體，其作用機(jī)制是通過靶向結(jié)合RANKL（NF-κB受體激活劑配體）抑制破骨細(xì)胞的形成、功能和存活，可用于治療和預(yù)防SREs、高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，推薦劑量是120毫克每4周給藥一次，皮下注射。

王樹森教授特別強(qiáng)調(diào)說，骨改良藥物的使用有其適應(yīng)證和用藥時機(jī)，推薦使用骨改良藥物的情況包括，骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥；ECT異常，X線或CT或MRI 證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移；骨轉(zhuǎn)移引起骨痛、ECT異常，X線正常且CT或MRI 也未顯示骨破壞；ECT異常，X線正常但CT或MRI 顯示骨破壞；影像學(xué)診斷是骨破壞即使沒有骨痛的癥狀。不推薦使用骨改良藥物的情況有ECT異常，X線正常且CT或MRI未顯示骨破壞，存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者但無影像學(xué)骨轉(zhuǎn)移證據(jù)。

王樹森教授指出，使用骨改良藥物首先要關(guān)注患者血鈣水平，在使用骨改良藥物前要糾正已經(jīng)存在的低鈣血癥，建議每日補(bǔ)充鈣劑和維生素D；第二在給藥方式選擇上與第一和第二代雙膦酸鹽類藥物相比，第三代雙膦酸鹽類藥物具有輸液時間更短的優(yōu)勢，地舒單抗通過皮下注射給藥，門診治療更為方便；第三是藥物聯(lián)合使用問題，不同類型的骨改良藥物不能聯(lián)用，骨改良藥物可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療等聯(lián)用；第四是要關(guān)注患者腎功能，使用地舒單抗時不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，對于肌酐清除率小于30毫升/分鐘或透析患者治療時應(yīng)密切監(jiān)測以防發(fā)生低鈣血癥。雙膦酸鹽類藥物通過腎臟排泄，在肌酐清除率大于30毫升/分鐘的輕度或中度腎功能不全的患者中無需調(diào)整劑量，但對于肌酐清除率小于30毫升/分鐘的嚴(yán)重腎功能不全患者，應(yīng)先評估治療的風(fēng)險和獲益，此外還要關(guān)注下頜骨壞死情況并在藥物治療前采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。

王樹森教授介紹，雙膦酸鹽用于治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已有用藥2年以上的安全數(shù)據(jù)，地舒單抗治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已有用藥3年以上的安全數(shù)據(jù)。骨改良藥物的停藥指征是在使用中監(jiān)測到明確與骨改良藥物相關(guān)不良反應(yīng)，治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)重要臟器轉(zhuǎn)移危及生命，臨床醫(yī)生認(rèn)為基于患者病情判斷需要停藥，但經(jīng)過其他抗腫瘤治療骨痛有效緩解不是停藥的指征。骨生化標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度，研究顯示基線和治療中的骨生化標(biāo)志物水平與骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后相關(guān)，在晚期癌癥伴骨轉(zhuǎn)移患者中常伴有uNTX 水平升高，通過骨改良藥物的治療使uNTX 水平正常化有助減少SREs 發(fā)生。此外，在有關(guān)減少抗腫瘤治療引起的骨質(zhì)丟失（CTIBL）研究方面，ABCSG-12 研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期前乳腺癌婦女每6個月注射唑來膦酸4毫克，5年隨訪結(jié)果顯示唑來膦酸可有效預(yù)防治療相關(guān)骨丟失。ABCSG-18 研究發(fā)現(xiàn)，對于絕經(jīng)后接受芳香化酶抑制劑輔助治療的乳腺癌患者，每6個月使用地舒單抗60毫克能有效減少骨折發(fā)生和增加骨密度，與安慰劑組相比地舒單抗組的無病生存率顯著提高。王樹森教授最后強(qiáng)調(diào)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療涉及乳腺內(nèi)科、乳腺外科、影像科、病理科、放療科及骨科等多個學(xué)科的醫(yī)生共同參與，多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）討論意見對確定患者最優(yōu)診療方案具有重要意義。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院袁芃教授在題為“地舒單抗關(guān)鍵臨床研究數(shù)據(jù)解讀”的報告中介紹說，“地舒單抗與唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移研究”（Study136）是一項隨機(jī)、雙盲、對照研究，結(jié)果顯示研究的主要終點(diǎn)即首次出現(xiàn)SREs時間地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組，風(fēng)險下降18%，次要終點(diǎn)即首次及隨后出現(xiàn)SREs的時間（多事件分析），地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組，風(fēng)險下降23%。安全性分析顯示，在地舒單抗組對比唑來膦酸組的20 項存在差異的不良反應(yīng)中，18 項地舒單抗組更優(yōu)，特別是腎臟相關(guān)不良反應(yīng)、急性期反應(yīng)等的發(fā)生率顯著更低，下頜骨壞死（ONJ）發(fā)生率兩組均低，無統(tǒng)計學(xué)差異。另外，地舒單抗對破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收有更大的抑制作用，研究顯示對于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的抑制作用地舒單抗組更優(yōu)，有助更好地預(yù)防與減少SREs 發(fā)生。

袁芃教授介紹，一項涵蓋乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多種晚期惡性腫瘤的聯(lián)合分析共入組患者達(dá)到5700多例，研究顯示在骨轉(zhuǎn)移患者中首次發(fā)生SREs的時間地舒單抗組顯著延長17%，多次SREs風(fēng)險顯著降低18%。探索性研究發(fā)現(xiàn)不同亞組降低SREs 風(fēng)險地舒單抗組均優(yōu)于唑來膦酸組。安全性分析顯示，地舒單抗腎功能損害發(fā)生率明顯低于唑來膦酸組，已存在腎功能損害的患者地舒單抗不需要調(diào)整用藥劑量，對于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的抑制作用地舒單抗組更強(qiáng)，地舒單抗為晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防SREs 提供了一種更好的新選擇。

江澤飛教授在會議最后的總結(jié)報告中回顧2020年不同分子分型、不同階段乳腺癌診療方面所取得的工作成果并分享了2021年工作規(guī)劃。江澤飛教授說，在十七八年前國外就已有了療效很好的靶向藥物，但當(dāng)時我國乳腺癌患者卻普遍面臨用不到用不起的困境。近年來在國家政策扶持下國產(chǎn)靶向藥物的上市以及國外新藥的引入，極大地提高了靶向藥物的臨床可及性，使我國乳腺癌患者不再囿于無藥可用和負(fù)擔(dān)沉重的困境。與此同時在綜合考慮藥物安全性、有效性及藥物可及性等因素后，中國學(xué)者將不同推薦級別的治療方案寫入《CSCO BC 診療指南》用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，未來還將嘗試采取人工智能等更多方法為患者提供更加優(yōu)化的精準(zhǔn)治療方案。

江澤飛教授說，近年來免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速并取得了驕人成績，乳腺癌治療步入免疫療法探索時代。乳腺癌屬于免疫治療中的“冷”腫瘤，經(jīng)過學(xué)者們不斷的探索研究發(fā)現(xiàn)免疫療法在三陰性乳腺癌治療中表現(xiàn)出了良好的療效，由我國學(xué)者牽頭的相關(guān)大型臨床研究正在積極開展中。江澤飛教授認(rèn)為，未來在新冠肺炎疫情防控常態(tài)化情況下不能中斷學(xué)術(shù)交流，通過充分發(fā)揮互聯(lián)網(wǎng)優(yōu)勢可以讓大家及時聽到行業(yè)聲音，分享學(xué)術(shù)進(jìn)展。