那屈肝素鈣引起多例轉氨酶升高原因分析及干預

畢婷婷 邱小雯 盛飛鳳 肖大立

廣東省婦幼保健院藥學部，廣州 511400

藥品不良反應在藥物治療過程中難以避免，當用藥品種較多時，臨床醫師有時難以判斷引起不良反應的藥物，當出現不良反應時多采取對癥處理，對如何防止不良反應的發生、發展可能未足夠重視，因此需要臨床藥師積極參與藥品不良反應的分析，并且制定有效、可行的防治措施。2018年本院婦科腫瘤組醫師發現婦科惡性腫瘤部分患者術后出現轉氨酶升高，請臨床藥學科調查原因并提防治對策，現將具體情況總結如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年9月至12月本院婦科腫瘤組手術患者術前術后肝功能監測數據，對術前肝功能正常而術后轉氨酶明顯升高患者的用藥情況進行分析，查找引起轉氨酶升高的可疑藥物，進行不良反應與藥物的關聯性分析。2018年9月至12月婦科惡性腫瘤手術患者共63例，患者年齡為（49.90±7.76）歲，體質量為（56.20±7.11）kg，其中49例為宮頸癌，11例為子宮內膜癌，3例為卵巢癌。

1.2 方法

1.2.1 不良反應的判斷 按照國家食品藥品監督管理總局藥品不良反應監測中心的不良反應判斷方法中的5條標準進行不良反應與藥物的關聯性分析［1］。

1.2.2 藥學干預對策 臨床藥師認為那屈肝素鈣注射液是引起轉氨酶升高的主要藥物。提出了以下藥學干預對策：（1）調整初始給藥方案，建議預防血栓的初始給藥方案為0.4 ml，皮下注射，每12 h 1次；調整為0.4 ml，皮下注射，每天1次。（2）建議根據深靜脈血栓形成高危評分表（Caprini評分法）對患者進行評分，確定預防用藥的療程。（3）建議使用那屈肝素鈣注射液4～5 d復查肝功能。（4）如出現轉氨酶升高，先給予護肝藥物如多烯磷脂酰膽堿。如轉氨酶升高嚴重而護肝治療效果不明顯或出現嚴重肝功能損害，可考慮換用磺達肝癸鈉或小劑量阿司匹林。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，采用χ2檢驗比較藥學干預前后不良反應的發生率，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 不良反應的判斷結果 63例患者在術后使用了那屈肝素鈣預防靜脈血栓，術后出現轉氨酶升高24例，除1例患者考慮由化療藥物（多西他賽、卡鉑）引起，其余23例患者考慮由那屈肝素鈣引起。這23例中谷丙轉氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高均大于正常上限3倍共6例，其余17例ALT最高值為（96.06±24.31）U/L，AST最高值為（84.35±15.88）U/L。

2.2 那屈肝素鈣引起轉氨酶升高的特點 總結23例患者不良反應的特點，發現那屈肝素鈣引起轉氨酶升高的主要特點為常見、一過性，發生時間為用藥后4～10 d。63例患者使用那屈肝素鈣引起轉氨酶升高的發生率為36.5%（23/63），轉氨酶升高大于正常上限3倍的發生率為9.5%（6/63），因此該不良反應常見。23例患者肝功能異常均僅表現為轉氨酶升高，不伴膽汁淤積。23例均使用了護肝藥物，如注射用還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨注射液、葡醛酸鈉注射液和多烯磷脂酰膽堿膠囊等，14例患者同時調整了那屈肝素鈣的使用頻率，由每12 h 1次改為每天1次。經上述處理2～11 d后，轉氨酶恢復正常或較前明顯下降，表現為一過性。

2.3 干預效果 2019年1月詳細調查分析了病例資料并與醫師進行了多次溝通，2019年2月開始，采取干預措施后，不良反應發生率明顯降低。2019年2月至4月本院婦科惡性腫瘤手術患者共71例，術后使用那屈肝素鈣注射液引起轉氨酶升高12例，占16.9%，與干預前（36.5%）相比，差異有統計學意義（χ2=6.650，P=0.010）。且12例患者中僅3例轉氨酶升高超過正常上限3倍，占總病例數的4.2%（3/71）。

3 討 論

3.1 不良反應與藥物的關聯性分析 按照國家食品藥品監督管理總局的不良反應判斷方法中的5條標準進行不良反應與藥物的關聯性分析。（1）與用藥有合理的時間順序：出現轉氨酶升高之前所有患者使用了那屈肝素鈣，部分使用了頭孢哌酮舒巴坦、頭孢曲松、左氧氟沙星、阿奇霉素。有1例患者使用那屈肝素鈣6 d后查轉氨酶基本正常，使用了多西他賽、卡鉑進行化療，化療第2天ALT升高至75 U/L，AST升高至83 U/L。（2）符合該藥已知的反應類型：上述藥品均可引起轉氨酶升高或肝功能異常，說明書中所寫轉氨酶升高或肝功能異常的發生率分別為：那屈肝素鈣1.0%～10.0%，頭孢哌酮舒巴坦6.0%，頭孢曲松5.0%，左氧氟沙星0.1%～1.0%，阿奇霉素4.0%～6.0%，多西他賽G3/4 AST升高＜3.0%，G3/4 ALT升高＜2.0%，卡鉑0.1%～1.0%。（3）停藥或減量，反應消失或減輕：1例化療后轉氨酶升高的患者化療后帶多烯磷脂酰膽堿膠囊出院，18 d后在門診復查轉氨酶正常。其余23例有一致的表現：大多使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松等抗感染藥物至術后5 d，停藥后轉氨酶升高的反應并未消失或減輕，反而繼續加重，此時那屈肝素鈣仍在繼續使用；而將那屈肝素鈣減量后，反應明顯減輕。（4）再次給藥，反應再次出現：暫未觀察到再次給藥，因此反應的重現性尚不明確。（5）無法用疾病等解釋：所有調查病例手術前的轉氨酶均是正常的，手術后3 d內轉氨酶也未見明顯升高，因此可以排除疾病本身以及手術與轉氨酶升高的關聯性。依據以上5條標準進行不良反應與可疑藥物的因果關系判斷，24例婦科惡性腫瘤手術患者轉氨酶升高的不良反應中，1例患者判斷為與化療藥物（多西他賽、卡鉑）有一定關系，23例患者判斷為與那屈肝素鈣有一定關系。

3.2 那屈肝素鈣引起轉氨酶升高的特點以及機制查閱那屈肝素鈣注射液說明書以及相關文獻，均顯示其引起轉氨酶升高的不良反應常見，且通常為一過性的。有研究提示，應用低分子量肝素引起轉氨酶升高大于正常上限3倍的發生率為4.3%～13.0%［2］。我們觀察到的使用那屈肝素鈣注射液后轉氨酶升高的頻率、發生時間和表現，以及好轉時間均與文獻報道基本一致［3-4］。然而現有的研究尚不能闡明那屈肝素鈣引起轉氨酶升高的機制。有研究認為，肝細胞毒性及肝細胞膜修飾是肝素類藥物引起轉氨酶升高的機制，尚有待進一步證實。此外，肝素類藥物可以因固有免疫反應激發激活而造成自限性和輕微肝細胞壞死，但這一反應未進一步帶來臟器損傷事件的原因仍然未知［2］。

3.3 那屈肝素鈣醫囑的合理性評價 （1）適應證：《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南》（2015版）［5］（以下簡稱2015版指南）推薦使用Caprini評分法進行深靜脈血栓形成高危評分，根據其評分表，婦科惡性腫瘤手術患者的評分至少為5～8分，相應的預防建議為使用間歇性氣囊加壓裝置，給予普通肝素、低分子肝素、活化X因子抑制劑（如磺達肝癸鈉）7～10 d，該指南未明確哪種藥物作為首選。而《中國普通外科圍手術期血栓預防與管理指南》（2018版）［6］則推薦低分子肝素作為預防用藥首選，其次是普通肝素，若不能耐受低分子肝素或普通肝素，可考慮使用磺達肝癸鈉或阿司匹林。因此，臨床藥師評價那屈肝素鈣的醫囑在適應證方面是合理的，并且認為那屈肝素鈣仍然可作為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）高危患者的首選預防用藥。雖然那屈肝素鈣等低分子肝素引起一過性的轉氨酶升高常見，但其他方面安全性高。與低分子肝素相比，磺達肝癸鈉雖可進一步降低深靜脈血栓形成風險，但同時會增加大出血風險，因此不建議作為手術患者VTE預防的一線用藥［7］。（2）用法用量：2015版指南建議腫瘤患者使用低分子肝素2 000～5 000 IU，皮下注射，每天1次，或2 000～2 500 IU，皮下注射，每天2次；預防VTE。那屈肝素鈣說明書中規定預防性治療使用頻率為每天注射1次，對一些具有高度血栓栓塞形成危險的手術（尤其是腫瘤），每天每次2 850 IU（0.3 ml）那屈肝素就足夠了。而醫師過度擔心血栓形成，使用了0.4 ml，每12 h 1次的劑量，用量過大，可能增加不良反應的風險，建議預防血栓形成的給藥方案為0.4 ml，每天1次。（3）給藥時機以及療程：考慮到出血風險，目前推薦低分子肝素預防用藥于術前12 h進行第1次注射，術后12 h開始每天給藥1次，所調查的醫囑給藥時機均合理。2015版指南推薦VTE高危評分為5～8分的患者預防用藥療程為7～10 d，當評分大于8分，預防用藥療程延長至30 d。而醫師尚未根據VTE高危評分表進行評分并給予個體化的預防用藥療程。因此建議根據深靜脈血栓形成高危評分（如Caprini評分法）表對患者進行評分，確定預防用藥的療程。

綜上所述，臨床藥師通過查找到引起婦科惡性腫瘤患者手術后轉氨酶升高的主要藥物那屈肝素鈣，分析其不良反應特點并提出藥學干預對策，有效地降低了不良反應的發生率。由此可見，臨床藥師對藥品不良反應可以進行更加精確、全面地分析，并且制定切實有效的防治措施，從而降低不良反應發生率。