腸道菌群失調與帕金森病的相關性及中醫藥干預*

李聰聰，趙允南，孫靈芝

1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250355； 2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

腸道菌群對人體的生理和營養狀況、免疫功能以及新陳代謝調節、微量元素合成等具有一定的影響，與多發性硬化、糖尿病、高血壓、冠心病、阿爾茨海默病、帕金森病等疾病的發生相關。目前，越來越多的數據顯示腸道菌群可能與帕金森病(Parkinson′s disease，PD)逐年升高的發病率密切相關。因此，對腸道菌群的研究成為了防治PD等疾病的新的切入點。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的分類和功能人體內有大量的微生物，其中約95%分布在胃腸道中，此類微生物群落稱為腸道菌群。根據腸道菌群不同的作用功能可以將其分為3類，其中共生菌是與人體互利共生的，人體為細菌的生活提供生存場所和營養，而這些細菌則為人體產生有益的物質；條件致病菌在正常條件下不易繁殖，但若在一定條件下任其繁殖就會對機體產生不良影響；而致病菌一旦進入腸道就會大量繁殖，導致各種疾病。腸道菌群對人體的生長發育和能量循環至關重要，可發揮多重作用，包括影響營養素吸收代謝、合成與分解化合物、調節機體免疫系統以及維持腸道屏障等。

1.2 腸道菌群與疾病發生的關系腸道菌群的構成及數量在正常情況下處于平衡狀態，有益細菌數量是有害細菌數量的1 000至10 000倍，而一旦腸道pH值、精神壓力、飲食習慣、抗生素使用等因素破壞這種平衡，就會在一定程度上造成代謝障礙、代謝紊亂，甚至引起其他相關性疾病。因此，腸道菌群失調、有害菌群增多和(或)益生菌減少都會導致營養物質吸收障礙，使有害物質的生成增多，引起炎癥反應，破壞正常的腸道細菌屏障，導致疾病的發生發展[1]。

2 腸道菌群對PD的影響

2.1 腸道菌群在PD患者中的特點與健康人相比，PD患者腸道菌群的構成和數量發生了明顯改變，許多實驗研究總結了PD患者腸道菌群的特征。Li等[2]研究發現，布魯氏菌屬、糞腸球菌屬和乳球菌屬在PD患者中顯著減少，埃希菌屬-志賀菌屬、鏈球菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬顯著增加，這種變化可能會使機體產生更多的毒素，如內毒素、神經毒素等，從而加速該病的病理發展。Fravagli等[3]研究發現，PD患者的菌群代謝特點是碳水化合物發酵和丁酸合成能力降低、蛋白質水解發酵和有害氨基酸代謝物增加，這些特點與PD患者的部分癥狀密切相關。Petrov等[4]研究發現，PD患者腸道內微生物群的基本特征即多樣性減少以及9種基因、15種微生物的顯著差異，其中多雷氏菌、普雷沃氏菌、葡萄狀擬桿菌、長鏈多雷氏菌等的含量明顯減少，千里光氏菌、卡他桿菌、乳酸桿菌、示波螺旋菌等的含量增加，認為這種微生物模式可通過α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)聚集和路易體形成引起局部炎癥，導致PD的發生發展。研究表明，PD患者糞便樣本中乳酸桿菌的計數量相對較多，普雷沃氏菌、球菌樣梭菌的計數量相對較少，而普雷沃氏菌計數量少是導致PD患者粘蛋白合成量下降和腸道通透性增加的重要因素，可能會導致PD的發生發展[5]。

2.2 腸道菌群失調與PD的相關性目前，對于PD發病機理的臨床研究很多，尤其在α-Syn異常凝聚、神經炎癥反應、氧化應激、線粒體功能障礙、興奮毒性、突變等方面取得了一定進展，但影響該病發生發展的機制尚未明確[6]。PD患者最早出現的癥狀表現在腸道，腸道微生物群及其代謝產物的組成發生變化。目前認為，胃腸功能障礙可能出現在PD運動癥狀之前，腸道菌群失調是PD發生的潛在因素。

2.2.1 腸道菌群失調與腸上皮屏障PD患者腸道菌群的組成結構失衡，較明顯的臨床特征之一是調控產生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的細菌種屬豐度、計數量減少，另一個特征是條件致病細菌數量增多。SCFAs是作為腸道微生物群重要的新陳代謝產物，可對人體神經系統直接、間接地發揮作用。SCFAs可以有效保持腸道上皮組織的完整性，調節人體胃腸道內的免疫應答反饋，影響胃腸道的生理機制，其大量減少會直接或間接導致人體腸道屏障破壞和通透性增加。Felice等[7]研究發現，PD 患者糞便中柔嫩梭菌數量減少，其功能主要是產生SCFAs，而SCFAs數量的減少可能會損害腸道上皮屏障，促進腸道炎癥的發展，誘導小膠質細胞激活，啟動α-Syn的錯誤折疊、聚集，引發PD的病理學改變，此亦表明PD患者腸道菌群失調與SCFAs水平的降低具有相關性。李劍蘭等[8]研究發現，PD患者糞便中腸道菌群結構的改變會導致產生SCFAs的細菌減少，而SCFAs水平降低可能會損害腸道上皮屏障，從而使腸神經系統易受病原體的侵害，引起炎癥發生，導致PD患者胃腸動力異常，加劇病情進展。因此，PD患者胃腸動力功能障礙可能與SCFAs水平明顯降低、人體腸道屏障的破壞和通透性增加相關。

2.2.2 腸道菌群失調與免疫誘導腸道菌群失調可能會導致人體腸道上皮屏障受損和通透性增加，黏膜相關淋巴組織與腸道微生物和細菌毒素接觸，產生副作用產物如脂多糖，有可能引發胃腸道炎癥和氧化應激，使α-Syn在腸神經系統中積累，導致神經元衰退或死亡。同時，大量來自于人體腸道的脂多糖既可影響腸道內環境的穩定，又可激活各種免疫細胞，產生大量促炎細胞因子，促進血腦屏障的破壞，導致神經炎癥和損傷，引起PD發生發展[9]。慢性炎癥是導致腸道高通透性和微生物生態失調的重要因素，可引起血腦屏障滲漏，導致中樞神經系統炎癥，加速神經元退化和運動缺陷，引發或加重PD的發生[10]。通過一項評估PD患者和健康人結腸炎癥的隨機對照試驗發現，在PD患者結腸活組織檢查中測量的促炎細胞因子、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)等的轉錄水平顯著增加，且可穿過血腦屏障進入大腦，并激活先天免疫細胞，導致神經炎癥[11]。因此，腸道菌群可能通過影響免疫誘導從而影響PD的病理過程。

2.2.3 PD與腸道菌群-腸道-腦軸Devosra等[12]提出PD腸起源學說，認為PD病變起源于腸道系統，由于某種未知因素如毒素、病毒等，導致腸道功能紊亂，使腸道神經性受損，自下而上傳播至中腦黑質及大腦皮質等中樞神經系統，導致PD的發生。有研究發現，PD患者腸道菌群組成的變化既可以作為該病的生物標志物，也可以作為誘發路易體成分α-Syn錯誤折疊的可能觸發因素，引發PD的神經退行性病變[13]。Pan-montojo等[14]將魚藤酮滴入PD模型小鼠的胃腸部，觀察到模型小鼠大腦中存在病理性α-Syn內含物。另有研究發現，注射米諾環素(直接改變腸道菌群組成成分的一種廣譜抗生素)至PD小鼠腹腔中可以顯著改善小鼠中腦黑質炎癥，使黑質中存活的多巴胺神經元數量增加，說明抗元素可以使腸道菌群多樣性發生改變，影響炎癥誘導的PD模型小鼠，間接表明PD患者中存在腸道菌群-腸-腦軸通信[15]。

3 PD腸道菌群失調的現代醫學干預

3.1 益生菌Generoso等[16]在臨床試驗中發現，規律使用益生菌治療PD與使用安慰劑相比，可降低評定量表得分，降低高敏C反應蛋白含量，抑制氧化損傷，增加酶防御。有研究證明，口服益生菌對PD小鼠具有神經保護作用。益生菌可抑制多巴胺能神經元的變性，可能機制與抑制神經膠質細胞激活、提高腦神經營養因子和膠質源性神經營養因子水平有關[17]。綜上，益生菌可一定程度上改善PD患者部分癥狀，但具有局限性，在其種類、組成以及數量方面仍需開展大量的臨床研究和實驗研究。

3.2 糞菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)薛劉軍等[18]研究發現，在經FMT治療1月后，PD患者便秘、心境障礙、眠差等非運動癥狀有明顯的改善，治療2月后，震顫及運動遲緩等運動癥狀也有了明顯的改善，提示FMT可有效治療PD。另有研究發現，FMT能夠抑制胃腸道炎癥，抑制小膠質細胞激活和由其介導的神經性炎癥，促使SCFAs恢復正常水平，從而改善PD患者的癥狀[19]。張敏娜等[20]對15例經FMT治療的PD患者進行研究，結果表明患者的運動癥狀和非運動癥狀均得到了緩解，且其移植途徑可能會影響PD的治療效果。綜上，FMT能夠改善PD患者的癥狀，但在其有效性、安全性、操作方法和細節、治療機制等方面仍需大量的臨床研究進行驗證。

4 PD腸道菌群失調的中醫藥干預

4.1 中藥對PD腸道菌群失調的干預作用唐莉莉[21]研究發現，經中藥復方溫腎養肝方治療后，PD患者腸道的乳酸乳球菌、毛螺菌科、普雷沃氏菌豐度較前明顯上升，綠彎菌門豐度較前下降，其作用可能與調控人體腸道菌群有關。中藥復方治療PD以胃腸道為靶點調控腸道菌群，以減輕PD患者非運動癥狀，尤其是胃腸道癥狀。研究發現，經化風丹治療后，PD患者腸道內乳桿菌科增加，腸桿菌科減少，且化風丹可減少多巴胺神經元損失，抑制小膠質細胞激活，改善PD患者癥狀[22]。王曉麗等[23]研究發現，經鎮肝熄風湯灌胃后，PD肝陽上亢證大鼠中腦組織GCLc基因表達上調，使腦內產生還原型谷胱甘肽的能力增強，減輕腦內氧化應激損傷，保護黑質神經元損傷，發揮抗PD的作用。張天清[24]研究發現，PD組較正常對照組在柔膜菌門、柔膜菌綱、球菌科、乳桿菌科、伯克氏菌科菌群上有較大差異，這些差異可能與PD的發生有關，而升清降濁方可改善PD患者的部分癥狀，其作用可能與調節腸道菌群多樣性存在相關性。

4.2 針刺對PD腸道菌群失調的干預作用王照欽等[25]研究發現，針刺能顯著調節PD模型小鼠腸道菌群的豐度和多樣性，上調擬桿菌、普氏菌以及糞桿菌等具有抗炎、保護腸神經作用的菌群，下調艾克曼菌等能破壞人體腸道屏障的菌群，因此針刺可能通過調節PD模型小鼠腸道菌群而發揮神經保護作用。李中正[26]研究發現，電針對PD模型小鼠腸道菌群多樣性異常變化的恢復具有促進作用，可能是通過調節腸道菌群多樣性緩解PD小鼠的運動功能障礙，也初步證實了腸道菌群多樣性和PD的發生發展密切相關。趙穎倩[27]研究發現，早期針刺干預MPTP誘導的PD模型小鼠能夠有效改變小鼠的部分非運動癥狀以及運動癥狀，機制可能是調控腸道菌群、降低胃腸道炎癥因子的表達以及膠質纖維酸性蛋白、酪氨酸羥化酶的表達。王順等[28]研究發現，調神暢情針法能豐富PD大鼠腸道菌群種類，增強腸道菌群活性，改善患者部分癥狀。Han[29]研究發現，電針能夠減少PD模型小鼠中腦黑質多巴胺能神經元的丟失，改善PD小鼠的部分行為缺陷，可能是通過調節腸道微生物群和抑制炎癥實現的。

綜上，中醫藥能夠改善PD患者的癥狀，但辨證論治缺乏統一的療效評定標準，尚未形成規范化、標準化的中醫診療方案和療效評價體系，且存在臨床試驗設計尚不夠嚴謹、樣本量偏小的缺點。

5 總結與展望

腸道菌群失調與PD的發生發展密切相關。腸道菌群失調可以通過影響腸上皮組織屏障、腸道內自身免疫系統、腸道菌群-腸道-腦軸的相互作用等引起胃腸功能的障礙，促進多巴胺能神經元變性，影響PD的發生發展。因此，加強對腸道菌群研究是有效預防和診療PD的關鍵。現代醫學通過增加腸道益生菌數量、恢復腸道菌群正常組成、重建腸道微生態，對改善PD的非運動癥狀及運動癥狀均有一定作用。中醫藥通過調節腸道菌群一定程度上能夠改善PD癥狀，但現有研究均存在研究樣本量偏小、大樣本的臨床觀察和遠期療效觀察較少的缺點。因此，未來可進一步探索PD患者腸道菌群失調的特征，以便早期檢測和診斷，做到早發現、早處理；研究腸道菌群在PD中的病理生理機制，探討如何通過改善腸道菌群延緩或預防PD的進展[30]；研究腸道微生態的重建方法，有效發揮中西醫結合診療的優勢；論證中醫藥治療PD的優勢，同時探索中醫藥治療的新靶點，揭示中醫藥治療的獨特機理，以達到延緩PD發生發展的目的[31]。最后，提高臨床設計的標準化，進行大樣本、多中心的隨機前瞻性試驗研究，為最終的臨床療效提供科學依據[32]。