中藥對腦缺血再灌注后血腦屏障的作用機制研究進展*

行文娟，張運克

河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046

腦血管疾病是臨床多發病，其發病率隨年齡的增長而逐漸升高。缺血性腦血管疾病占全部腦血管疾病的60%以上，發病時血栓或栓子阻塞腦內動脈而導致血管閉塞，引起腦組織缺血缺氧，進而誘發一系列復雜的病理反應，最終導致神經元死亡。缺血性腦血管疾病致殘率、致死率較高，給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔[1]。血管再通作為目前治療腦缺血的有效手段，主要是通過溶栓及介入治療實現早期再灌注，但恢復腦血管血液流通后，其缺血損傷并未減輕，反而出現了更加嚴重的腦機能障礙，這一現象被稱為腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI)[2]。

血腦屏障是CIRI后腦水腫的重要病理基礎，會造成腦組織繼發性損傷。保護血腦屏障，減輕CIRI的危害是治療腦缺血的主要目的[3]。目前，用于腦缺血治療的化學藥物主要包括抗栓藥、神經保護劑、自由基清除劑和白細胞黏附抑制劑，但作用機理較單一，且具有治療“時間窗”的局限，臨床療效不盡如人意[4]。選擇具有神經保護作用且不被“時間窗”限制的治療藥物對提高腦缺血疾病的治療效果意義重大。

中醫藥治療疾病強調整體觀念，可多靶點、多通路地治療腦缺血，對腦缺血再灌注有很好的保護作用，且毒副作用較小[5]。近年來，中藥對腦缺血疾病的治療效果取得了較大進展，在神經保護及修復方面也具有顯著療效。本文基于近五年相關文獻，對CIRI的發病機制及中藥治療腦缺血再灌注后血腦屏障的作用機制研究做一綜述，為實驗研究及臨床推廣提供參考依據。

1 腦缺血再灌注后引起血腦屏障損傷的因素

CIRI常伴隨著血腦屏障的結構和功能變化，而血腦屏障通透性的改變又會對CIRI的病理、生理過程產生影響，二者密切相關。腦缺血再灌注引起的血腦屏障損傷涉及多種因素、多個環節，是多種因素相互影響、相互作用的結果。

1.1 自由基與一氧化氮(nitric oxide，NO)腦缺血過程中，造成損傷的線粒體無法提供充足的、具有還原作用的電子，導致大量自由基產生，損害內皮單層，造成血腦屏障的完整性被破壞[6]。在中樞神經系統中，NO既是一種神經遞質，也是一種自由基，可與O2、H2O2發生特殊的生物學效應，例如生成過氧硝酸陰離子，而過氧硝酸陰離子在酸性條件下可分解為OH·、NO·-2兩種氧化性極強、具有明顯細胞毒性的自由基，損傷神經細胞，增加血腦屏障通透性，導致血管性腦水腫的形成[7]。鄧俊超等[8]研究發現，佛司可林能夠通過Toll樣受體4(toll-like receptors 4，TLR4)/信號轉導及轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription3，STAT3)信號通路改善新生大鼠缺血缺氧性腦損傷，降低氧自由基水平，抑制炎癥反應，說明自由基參與缺血缺氧狀況下腦組織的損傷。梁亞統等[9]研究表明，烏司他丁可能通過抑制一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)蛋白表達，減少細胞凋亡，從而減輕兔海馬缺血缺氧性神經元損傷，表明NO通過調節凋亡信號調節激酶1(Apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)介導細胞凋亡，參與CIRI。

1.2 水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)AQP4是腦內含量最高的水通道蛋白，主要分布于星形膠質細胞足突膜上，是水進出腦組織的主要通道，在正常生理情況下參與構建細胞膜上的立方體顆粒，兼具細胞外滲透壓感受器和水平衡調節器的功能，且對腦組織水分子的轉運起主導作用，與腦脊液的分泌和重吸收有關，對于維持腦組織內環境的穩定具有重要作用[10]。Kitchen等[11]研究發現，AQP4的表達水平會隨著大腦發育的成熟逐漸升高，但在不同的病理進程中，AQP4發揮不同的作用。局灶性腦缺血時，血腦屏障破壞和血管源性腦水腫發生，AQP4表達增加，而發生細胞毒性腦水腫時，AQP4表達并無變化，說明AQP4可能參與細胞性水腫的形成及血管性水腫的清除。

1.3 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)VEGF是由2個相同多肽鏈通過二硫鍵構成的同源二聚體糖蛋白，是迄今為止發現的唯一作用于血管內皮細胞的生長因子，主要在內皮細胞、成纖維細胞及中樞神經系統的大腦皮層神經元和星形膠質細胞上表達，可強烈誘導活體內新生血管生成，增加血腦屏障的通透性[12]。Shen等[13]研究發現，正常情況下，VEGF在腦組織中呈低水平表達，而在缺血性腦血管疾病中，VEGF及其受體表達顯著上調，通過誘導緊密連接蛋白分解、occludin轉運及occludin蛋白Ser490的磷酸化等機制導致血腦屏障功能紊亂，從而增加腦缺血后血腦屏障通透性，加重腦水腫。

1.4 炎癥因子星形膠質細胞會在腦缺血后數小時內釋放出包括白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、巨噬細胞炎癥蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、基質金屬蛋白酶(matrix metallop roteinase，MMP)等炎性因子[14]。李俊杰等[15]研究發現，鼠發生CIRI后，TNF-α、IL-6和IL-1βmRNA表達水平在再灌注損傷早期會顯著升高，說明TNF-α、IL-6和 IL-1β 可以觸發炎癥和免疫反應，增加白細胞浸潤，產生自由基和興奮性氨基酸，破壞血腦屏障，并通過誘發和促進炎癥、細胞毒性、凝血等反應及多種凋亡途徑加劇血腦屏障損傷。缺血再灌注后，腦組織中產生的MIP-1α能特異性趨化淋巴細胞、單核細胞向炎癥部位遷移，啟動并放大炎癥反應過程；MCP-1屬于趨化因子家族，是白細胞浸潤的關鍵步驟，能通過誘導炎癥細胞聚集加重組織損傷；MMP是一類能夠破壞細胞外基質結構的蛋白水解酶，其活性在腦缺血后腦組織炎癥損傷過程中增加，從而加速基底膜降解，破壞血腦屏障的完整性，加重腦水腫[16]。王艷民[17]研究發現，開竅活血湯能夠顯著升高腦梗死患者血清前白蛋白水平并降低血清MCP-1、MMP-9水平，說明MCP-1、MMP-9參與腦組織損傷的發生與發展。

1.5 黏附分子黏附分子是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間粘連的膜表面糖蛋白，主要包括細胞間黏附分子-1(intercelluar Adhension Molecule-1，ICAM-1)、血管細胞間黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、血小板內皮細胞黏附分子-1(platelet endothelial cel1 adhesion molecule-1，PECAM-1)、L選擇素、E選擇素、P選擇素等[18]。虞冬晴等[19]研究表明，正常生理情況下，黏附分子在血腦屏障內皮細胞沒有或僅有少量表達，但發生CIRI時，炎性細胞因子被激活，白細胞和血管內皮細胞表面的黏附分子表達升高，導致內皮細胞的形態發生改變，使黏附分子介導的中性粒細胞向微血管內皮細胞移動和黏附，引起白細胞尤其是中性粒細胞和單核細胞在局部聚集和浸潤，導致腦微血管內皮細胞骨架重新排列，增大細胞間隙，增加血腦屏障通透性。

1.6 纖溶酶(plasmin，PA)、凝血酶(thrombin，TB)腦缺血時，毛細血管內皮細胞分泌大量的PA，促進酶原激活物活化增強，一系列酶促反應引起毛細血管基底膜主要成分降解，損傷血腦屏障[20]。張玉鵬等[21]研究發現，多聚ADP核糖聚合酶-1(poly-ADP ribose polymerase-1，PARP-1)通過抑制MMP-9的表達，可以有效改善腦缺血再灌注后應用重組人組織型纖溶酶原激活劑大鼠血腦屏障的完整性，表明重組人組織型纖溶酶原激活劑參與了CIRI。文果[22]研究發現，腦出血釋放的TB是一種神經毒性介質，可介導炎性反應，使MMP-2活化，后者降解細胞外基質，還可導致內皮細胞內Ca2+濃度短暫性升高，破壞神經細胞骨架，共同導致血腦屏障基膜損傷，滲透性增加。

1.7 其他可能機制除上述可能機制外，CIRI后血腦屏障的損傷仍有其他的可能機制。Deng等[23]研究表明，核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)在機體的免疫應答、炎癥反應、細胞生長等方面發揮重要作用，是血管內皮細胞受損的始動基質之一，在腦缺血時活化增強，可誘導IL-1β、TNF-α 等炎癥細胞因子表達，引起并加重腦組織的炎癥反應，損傷血腦屏障。

2 中藥對血腦屏障的影響及作用機制

CIRI后腦組織損傷病理過程較復雜，由多種因素相互作用，最終導致血腦屏障通透性改變，在細胞毒性腦水腫基礎上繼發血管源性腦水腫。減輕腦缺血再灌注后血腦屏障的損傷，有效地控制這一生理病理過程，對于CIRI的治療及預后具有重要意義。

中醫無血腦屏障之說，CIRI在中醫中可歸屬于“中風”范疇，其病理機制一般為風、火、痰、虛、氣、血六端[24]。文獻顯示，單味中藥、中藥單體和中藥復方針劑等均能改善血腦屏障通透性，發揮腦保護作用，主要表現為改善腦血流量及病理損傷、清除自由基、減輕興奮性氨基酸的神經毒性及 Ca2+超載、減輕炎癥細胞浸潤、降低細胞因子及黏附分子表達、影響血小板聚集功能及血栓形成、影響神經細胞凋亡與基因表達等方面[25-26]。

2.1 單味中藥

2.1.1 石菖蒲、黃芪石菖蒲味辛、苦溫，歸心經，具有辛香走竄的特性，能上行入腦，醒神開竅，化濕豁痰。黃芪性味甘，微溫，歸脾、肝、腎、肺經，具有改善血液循環、提高機體免疫力的效果。有研究證實，蜜煎菖蒲方能夠增加海馬神經元突觸素、微管相關蛋白-2、突觸后致密物質-95 表達，激發未受損的神經元的軸突出芽，提高海馬神經元的突觸重塑性，修復神經元結構，恢復神經元功能，改善腦缺血后神經功能障礙[27]。孫艷秋[28]研究發現，黃芪注射液組小鼠半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)-3蛋白表達量顯著低于模型組，認為黃芪注射液可明顯抑制腦缺血再灌注后的神經細胞凋亡，減少caspase-3蛋白的表達，具有明顯的腦保護作用。另有研究證實，黃芪注射液可能通過增加腦源性神經營養因子的表達，誘導神經元前體細胞遷移以及分化為成熟的神經細胞，刺激神經再生，促進受損神經的修復，減少細胞凋亡，從而發揮對CIRI的保護作用[29]。

2.1.2 麝香、冰片麝香辛、溫，入心、脾、肝經，具有開竅、活血、散結、止痛之功效。冰片性味辛苦，微寒，歸心、脾、肺經，通常用于熱病神昏、痙厥、中風等的治療。劉磊等[30]研究發現，麝香、冰片可有效改善腦缺血再灌注大鼠腦組織病理形態和神經功能缺損程度，減輕腦組織5-脂氧酶、腦環氧酶-2活性，阻滯海馬組織CysLT2蛋白的表達水平，從而抑制炎性損傷。有研究證實，冰片可以改善神經功能評分，通過減輕血腦屏障的破壞、減少氧化反應、抑制炎癥的發生、抑制細胞凋亡、改善乳酸脫氫酶和P-糖蛋白活性等途徑，成為腦缺血損傷的一種神經保護劑[31]。

2.1.3 豨薟草、三七豨薟草性寒，味辛，歸肝、腎經，具有祛風濕、通經絡、清熱解毒的功效。三七性甘，味微苦、溫，歸肝、胃經，具有散瘀止血、消腫定痛的功效。趙帥等[32]采用Clue GO對潛在靶標進行GO富集分析和通路分析，結果發現豨薟草通過調節腦源性神經營養因子信號通路和PI3K-Akt信號通路中鈣調素依賴蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK)2AA、MDM2、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)1、MAPK3、細胞周期素依賴激酶5(cyclin-dependent kinase 5，Cdk5)、MAPK10的表達，啟動細胞存活信號，抑制神經元凋亡，還可以通過調節ITGA2B、F2、F10、ALB的表達，阻止血小板聚集，起到抗血栓作用。梁萍等[33]體實驗研究發現，三七組大鼠神經行為學評分、腦梗死體積均低于動物模型組，離體實驗顯示，三七組神經元和腦微血管內皮細胞凋亡率明顯低于細胞模型組，認為三七對急性CIRI大鼠神經血管單元具有整體保護作用，推測可能與抑制多細胞凋亡有關。

2.1.4 燈盞細辛燈盞細辛味辛、微苦，歸心、肝經，具有散寒解表、祛風除濕、活絡止痛之功效。田劉勤等[34]研究發現，燈盞細辛治療組患者中醫癥狀積分、血管內皮細胞損傷標志物、血液流變學指標、血清指標等的改善程度均顯著優于常規治療組，其作用機制可能與燈盞細辛具有降低 Ca2+濃度及血小板聚集、舒張腦血管、控制炎癥反應和腦缺血狀態等作用有關，對于CIRI后血腦屏障損傷具有一定保護作用。另有動物實驗顯示，燈盞細辛組大鼠治療5 d后的VEGF及其受體胎肝激酶-1(fetal liver kinase，FLK-1)、VEGF mRNA及FLK-1F mRNA表達量均高于模型組，且腦梗死比例明顯降低，說明燈盞細辛可上調大鼠局灶性腦缺血再灌注后VEGF及VEGF受體FLK-1表達，明顯改善CIRI造成的血管內皮功能紊亂，其機制可能為燈盞細辛一方面能抑制ATP酶過多釋放，降低細胞內鈣超載，另一方面可能通過Na+-K+-ATP酶調節Na+-H+交換來抑制Na+-Ca2+交換，阻止過多的Ca2+內流來改善缺血腦組織能量代謝，并清除局部組織的自由基，降低神經興奮性，改善微循環[35]。

2.2 中藥有效成分

2.2.1 α-細辛醚、β-細辛醚α-細辛醚具緩解能量及離子代謝障礙功能，可通過降低CaMKⅡ表達量，改善Ca2+濃度過高引起的鈣超載。β-細辛醚可使神經元線粒體內細胞色素C趨于正常，降低JNK磷酸化水平，從而降低caspase級聯反應誘導的細胞凋亡，保護海馬神經元[36]。袁斯遠等[37]研究證實，α-細辛醚可以扭轉谷氨酸誘導的大鼠腦微血管內皮細胞P-糖蛋白/Mdr1a的高表達，保護血腦屏障。

2.2.2 黃芪甲苷、人參皂苷黃芪甲苷能夠增強機體免疫力，提高抗病能力。研究證實，黃芪甲苷具有很好的腦保護作用，可通過降低TLR4及其下游受體蛋白的表達，抑制NF-κB的磷酸化及內質網應激，減少線粒體損傷及腦血管內皮細胞的凋亡，從而減輕血腦屏障在病理狀態下的通透性，保護其結構和功能[38]。人參皂苷Rg1具有快速緩解疲勞、改善學習記憶、延緩衰老、興奮中樞神經及抑制血小板凝集的作用。容偉等[39]研究證實人參皂苷Rg1可通過抑制MAPK/NF-κB信號通路，發揮對缺血后腦組織的保護作用。

2.2.3 紅景天苷、牡荊苷紅景天苷具有抗疲勞、抗衰老、免疫調節、清除自由基等多種藥理作用。李劍等[40]通過研究紅景天苷對缺氧-缺血大鼠腦水腫和血腦屏障的影響發現，紅景天苷能明顯改善大鼠神經功能，減輕腦水腫，其機制可能為降低腦組織中升高的NO水平，減輕其毒性，并加快自由基的清除，抑制AQP4 mRNA的表達，維持血腦屏障完整性。牡荊苷在抗心肌缺血、抗炎、降血糖、抗腫瘤等方面顯示出較好的藥理作用。劉磊等[41]研究證實牡荊苷可減輕急性腦缺血再灌注大鼠氧化應激反應，可能機制為調控Nrf2/ARE信號通路，上調Nrf2基因與蛋白表達，促進其由細胞質向細胞核移動，上調血紅素氧合酶1表達，抑制γ-谷氨酸半胱氨酸合成酶表達，增強機體的抗氧化應激反應能力。

2.2.4 金絲桃苷、莫諾苷金絲桃苷是一種重要的天然產物，具有抗炎、解痙、利尿、止咳、降壓、降低膽固醇、蛋白同化、局部和中樞鎮痛以及對心、腦血管的保護作用等多種生理活性。謝躍武[42]通過研究金絲桃苷對大鼠CIRI的保護作用及其鉀離子通道機制發現，金絲桃苷可顯著降低CIRI大鼠的神經功能評分和腦梗死體積，增加腦缺血區局部血流量，其作用機制可能與激活的鉀離子通道對鈣離子內流和神經遞質釋放產生負反饋機制，進而對細胞興奮、鈣超載和興奮性毒性產生連續且強有力的制動有關。莫諾苷具有保護細胞免于H2O2誘導的細胞毒性和細胞凋亡作用，可作為一種神經保護類藥物。魏仁平等[43]研究發現，莫諾苷可以上調肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)及血管性血友病因子(von willebrand factor，VWF)在腦內的表達，改善神經血管修復的微環境，進而發揮促進血管新生等作用。

2.2.5 芍藥苷、田薊苷芍藥苷來源于毛莨科植物芍藥根、牡丹根、紫牡丹根，具有擴張血管、鎮痛鎮靜、抗炎抗潰瘍、解熱解痙、利尿的作用。研究發現，芍藥苷對CIRI大鼠具有神經保護作用，其機制可能與抑制NLRP3炎癥體信號通路分子的表達、減輕炎癥反應相關[44]。田薊苷是蘆筍中的一種黃酮類苷類化合物，對大鼠心肌缺血再灌注損傷有明顯保護作用，能有效減輕心肌病理學形態損傷。馬麗月等[45]研究證明田薊苷對CIRI模型大鼠腦組織具有一定保護作用，其機制可能與上調降鈣素基因相關肽和VEGF受體2表達有關。

2.2.6 姜黃素、葛根素、燈盞花乙素姜黃素具有抗炎、抗氧化、調脂、抗病毒、抗感染、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛藥理活性，且毒性低、不良反應小。Zhu等[46]通過研究姜黃素對CIRI大鼠內質網應激的影響發現，姜黃素可降低DNA損傷，誘導153基因(growth arrest and DNA damage inducible gene 153，GADD153)及caspase-12基因的表達水平，從而對大鼠CIRI起到保護作用。臨床藥理表明，葛根素能夠擴張腦血管以及心臟冠狀動脈血管，改善心腦血管的血液供應，抑制血小板凝集。李曉偉等[47]研究發現，葛根素可能通過修復突觸結構，提高突觸可塑性，促進腦缺血再灌注大鼠神經功能恢復，預測葛根素或將成為新型治療臨床缺血性腦卒中的藥物。燈盞花乙素可以調節心腦血管功能，降低腦血管阻力，抵抗氧化應激，減輕心腦血管缺血再灌注損傷。有研究證實燈盞花乙素對大鼠CIRI具有保護作用，主要機制可能為下調腦缺血后NADPH氧化酶2的表達，抑制其引起的過氧化損傷，從而保護大鼠腦組織[48]。

2.2.7 銀杏葉提取物銀杏葉提取物味苦，具有活血化瘀、通筋舒絡、抗氧化、改善微循環等功效。王淑英等[49]研究表明銀杏葉提取物可能通過上調缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)表達，增強對多種基因的轉錄調節，降低細胞耗氧量，緩解氧氣供與求之間的矛盾，維持內環境穩定，減輕局灶性腦缺血再灌注組織神經元損傷，從而發揮保護作用。另有研究證實，銀杏葉提取物能通過下調Rho相關激酶、肌球蛋白輕鏈激酶、MMP-2水平，減小腦梗死體積，減輕血腦屏障損傷，發揮神經保護作用[50]。

2.3 中藥復方

2.3.1 補陽還五湯、桃紅四物湯補陽還五湯主要由黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等組成，具有補益元氣、通經活絡之功效。余愛明等[51]通過實驗研究發現補陽還五湯可通過降低RGMa、Rho和Rho相關激酶的mRNA表達，提高塌陷反應調節蛋白-2的mRNA表達，促進缺血性腦中風損傷后軸突再生，從而改善神經功能。此外，補陽還五湯還可通過上調VEGF蛋白表達，促進血管生成，發揮腦保護作用[52]。桃紅四物湯由四物湯加味桃仁、紅花而成，具有擴張血管、抗炎、調節免疫功能等作用。萬楷楊等[53]研究發現，桃紅四物湯能夠減輕MCAO模型大鼠神經功能損傷，實現腦神經保護，其機制與下調大鼠受損側海馬、皮質區Bax蛋白表達，上調Bcl-2表達水平有關。

2.3.2 清腦益元湯、龍蛭湯清腦益元湯主要由人參、黃芪、甘草、白術、陳皮、當歸、川芎、升麻等組成，具有清熱解毒、活血化瘀、補血益氣、通腦絡、改善局部血液循環、修復神經缺損等重要作用。俞睿等[54]通過研究清腦益元湯對大鼠腦缺血損傷線粒體融合蛋白-2表達的影響，發現其具有腦保護作用，作用機制為上調腦缺血損傷后線粒體融合蛋白-2表達，抑制線粒體損傷，減少神經細胞凋亡。龍蛭湯在補陽還五湯基礎上增加了水蛭、川牛膝，活血益氣、祛瘀通絡功效增強。李南方等[55]研究發現，龍蛭湯可減輕大鼠CIRI，其機制可能為通過下調腦組織中GRP78和CHOP基因的表達來調控內質網，進而降低細胞損傷、保護血管和神經細胞。

2.3.3 消栓通絡顆粒、栝樓桂枝顆粒消栓通絡顆粒由川芎、丹參、黃芪、澤瀉、三七、槐花、桂枝、郁金、木香、冰片、山楂組成，具有活血化瘀、溫經通絡的功效。陳俊嵐等[56]研究發現，消栓通絡顆粒能夠明顯改善大鼠神經功能障礙，減少腦梗死比例，緩解腦水腫程度，減輕組織病理改變，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低丙二醛、一氧化氮水平和一氧化氮合酶活力，其作用機制可能與緩解缺血再灌注病灶組織中的氧化應激反應有關。栝樓桂枝顆粒由天花粉、白芍、桂枝、生姜、大棗組成，具有抗氧化、抗炎及抗興奮性氨基酸毒性損傷等神經保護作用。王宏運等[57]通過研究栝樓桂枝顆粒對NMDA損傷神經元的保護作用，發現一定濃度的栝樓桂枝顆?？蓽p輕NMDA誘導的原代海馬神經元損傷，提高神經元活力，作用機制為抑制谷氨酸誘導的興奮性毒性損傷及細胞凋亡。

2.3.4 清開靈注射液、丹紅注射液清開靈注射液主要成分為膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、黃芩苷、金銀花等，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅等功效。研究發現，清開靈注射液可有效減少腦缺血模型大鼠腦梗死面積，保護腦組織免受炎癥因子的損傷，并通過抑制AMPK介導的NLRP3炎性小體的活化，減輕CIRI。丹紅注射液由丹參、紅花、注射用水組成，具有活血化瘀、通脈舒絡的功效[58]。周潔等[59]探討丹紅注射液干預后對沙鼠前腦短暫性缺血再灌注的保護作用，發現丹紅注射液可通過上調熱休克蛋白20和紅細胞生成素的表達改善腦功能。

2.3.5 參附注射液、醒腦靜注射液參附注射液由紅參、附片(黑順片)組成，具有回陽救逆、益氣固脫的功效。江承平等[60]探討了參附注射液在大鼠CIRI中的保護作用及其對Nrf2信號通路的影響，結果表明參附注射液可以通過上調Nrf2信號通路從而在CIRI中發揮神經保護作用。醒腦靜注射液由人工麝香、梔子、郁金、冰片組成，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效。劉莉等[61]關于醒腦靜注射液對CIRI的影響研究發現，醒腦靜可能通過下調HMGB1的蛋白表達來抑制細胞自噬的過度激活，達到保護神經功能的作用。

3 結語

CIRI后血腦屏障損傷的病理生理過程較復雜，涉及多種因素。中醫藥對血腦屏障的影響及作用機制目前已有較多報道，部分研究已深入到分子生物學領域，中藥對血腦屏障的影響及作用主要體現在改善腦血流量及病理損傷、清除自由基、減輕興奮性氨基酸神經毒性及Ca2+超載、減輕炎癥細胞浸潤、降低細胞因子及黏附分子表達、影響血小板聚集功能及血栓形成、影響神經細胞凋亡與基因表達等方面。中醫藥可多層次、多靶點、多效應地發揮腦保護作用，但亦存在如下問題：中藥溶解度低，半衰期短，難以透過血腦屏障，故臨床應用有限；多數研究結果僅證實了中藥治療確有其效，對其機制研究主要集中在神經元損傷、血腦屏障通透性改變等方面，缺少對其他因素所引起的腦缺血損傷的深入研究；治療過程中也僅對單一細胞或通路進行驗證，尚未深入研究其作用機制；缺少規范化的中醫辨證及系統化的療效評價標準；缺乏進一步的治療機理、干預時間窗、不同中藥劑型及給藥途徑等方面的探索。通過對藥物劑型進行改良來克服上述缺陷，設計更為科學合理的實驗研究，深入挖掘其作用機制，提高中藥對CIRI的治療效果是今后的重點研究方向，故應繼續加強大樣本、多中心的臨床觀察，建立規范的療效評價體系，將中醫理論與臨床實際緊密結合，依靠先進的科學儀器對中藥保護血腦屏障的作用機制進行更深層次的研究，加強理論研究，開發療效確切的新藥和制劑，提高臨床治療效果，以促進中醫藥的長久健康發展。