生物技術藥物的免疫毒性和免疫原性的分析及探討

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以生物技術為基礎研制出來的藥物在分子結構、藥物生產工藝、藥物運輸過程以及保存條件、藥效作用靶點等方面相較于傳統藥物來說存在有較大的差異。因此，在實際的制藥以及臨床使用過程中，就需要進一步加強對藥物免疫毒性和免疫原性的檢測，這樣才能更好的保證生物制藥的安全性，最大限度的發揮藥物的臨床作用效果。

1.生物技術藥物的免疫毒性和免疫原性概述

所謂的生物技術藥物免疫毒性指的是藥物的受試對象在使用藥物之后可能會發生的疫抑制或增強、過敏反應或自身免疫反應情況，測定人員需要根據相關檢測結果來判斷這些癥狀的出現是否與藥理活性存在關聯性。而生物技術藥物的免疫原性則指的是生物藥物在進入受試對象發揮作用后刺激受試對象所形成的特異性抗體或者產生致敏拎包細胞的性質。為了更好的保證生物技術藥物的指令，必須要認真落實生物藥物的免疫毒性和免疫原性檢測工作，這樣可以更好的提升藥物質量，減少不良情況發生率。

2.免疫反應的類型、免疫毒性和免疫原性的影響因素

(1)免疫反應的類型

免疫反應是生物技術藥物中不可避免的一種現象，導致免疫反應發生的原因多種多樣，據相關研究表明，免疫反應主要可以分為兩種，即經典免疫反應和免疫耐受崩潰。經典免疫反應是通過動物、微生物、植物等物質提取的治療性蛋白所引發的。比如說馬的抗血清、鏈激酶、葡激酶以及天冬酰胺酶等等，這種免疫反應在用藥之后可能只是短短數十秒就會發生，患者注射1次藥物就會出現，發生率相對比較高。而且免疫反應發生之后的抗體，往往還有中和特性，其可能會長時間的滯留。針對這一類免疫反應在查找發生原因時，通常可以快速查明。如果在臨床治療期間，應用藥物時出現這種免疫反應，那么藥物的治療效用將會因此喪失。

免疫耐受崩潰的特點在于發生時不如經典免疫反應那么激烈，其在臨床上的發生沒有規律可循，發生率比較低，可能在患者用藥幾年之后才會發生，也可能一直不發生。

(2)影響免疫毒性和免疫原性的因素

在生物技術藥物領域導致免疫毒性和原性發生的因素多種多樣，比如說結構、處理工藝、貯存條件、污染或者是雜質、給藥時間、劑量以及途徑等等。在對影響免疫毒性和免疫原性的因素進行調查分析時，發現相對分子質量大于10000的蛋白多肽也可能有免疫毒性和原性，相對分子質量在5000-10000的蛋白多肽也可能有免疫原性，但是引起的免疫反應相對比較弱，相對分子質量在1000-5000的化合物免疫原性不可預測。相對分子質量低的化合物僅在與蛋白制共價結合形成半抗原-蛋白復合物的時候才有免疫原性，比如說青霉素與磺胺藥物。高分子物質的相對分子質量可以達到100000，但是因為在這一類物質為支鏈氨基酸結構，容易在體內降解成為低分子物質，所以免疫原性相對比較弱。由此可以發現，免疫原性除了與相對分子質量有所關聯，還與物質的化學結構有著極為密切的聯系。此外，在調查研究中還發現，但凡是含有大量芳香族氨基酸，尤其是含有酪氨酸的蛋白質，其免疫原性比較強。結構復雜的物質免疫原性強，如結構簡單的物質免疫性則比較弱。結構復雜性與氨基酸和單糖的類型及數量等存在有一定的關聯性。

隨著生物技術藥物的產品純度不斷提高，雜質相關的抗體減少。一般來說，免疫耐受崩潰通常需要幾個月才會發生，因此給藥的頻率和持續時間對免疫原性的產生具有極為重要的意義，比如說用于治療多發性硬化癥的干擾素β。給藥途徑對蛋白質的免疫原性有一定影響。據相關研究表明對具有免疫原性的蛋白質不適合通過皮下注射給藥，但是從本質上來說，皮下注射無法使得蛋白質從非免疫原性變為具有免疫原性，改變給藥途徑也難以真正的使得原本具有的免疫原性消失，其僅僅能夠使得免疫原性的蛋白發生免疫反應的機率增加。

3.生物技術藥物的免疫性毒性和免疫原性研究分析的項的

(1)非臨床免疫原性及免疫毒性研究

如果藥物的免疫毒性和免疫原性存在問題，那么勢必會使得患者出現藥物過敏和抗藥物免疫反應，藥物可能無法發揮治療疾病，幫助患者恢復健康。針對非臨床生物技術藥物進行免疫毒性和免疫原性研究，可以準確的評估生物技術藥物在免疫毒性與免疫原性方面是否存在問題，探究其免疫毒性和免疫原性的強弱，分析藥物是否會對患者健康產生不良影響。針對非臨床生物技術藥物在對免疫毒性與免疫原性進行評估時，可以通過分析蛋白質藥物的過敏反應獲取相關數據情況，然后結合實際情況進行分析。需要注意的是并非所有生物技術藥物的免疫毒性與免疫原性強弱，都可以借助蛋白質藥物進行檢測和分析，因為在實際的藥物使用中，并不是所有的蛋白質免疫原都屬于過敏原。

除了通過分析蛋白質藥物的過敏反應了解生物技術藥物的免疫毒性與免疫原性強弱之外，還可以通過分析抗體了解生物技術藥物的免疫毒性與免疫原性強弱。但是，當前為了保證相關操作的安全性，一般都是以動物作為檢驗對象，動物與人類具有諸多相似點，在藥物試驗期間動物可能會出現的諸多反應也將會在人體出現。然而實際上在動物身上觀察到的一些免疫反應也不能百分之百保證會在人體身上出現，因為二者雖然有共通點，但實際上也是存在有巨大差異的。所以在檢測之后還需要綜合多方面的因素，評估生物技術藥物的免疫毒性和免疫原性可能會對用藥者產生的負面影響，提前做好預防工作。

(2)臨床研究和上市后的免疫毒性和原性研究

免疫毒性和原性的檢測是生物技術藥物臨床安全性評價的重要組成部分，藥物引起的抗體反應將會對藥動學、藥效和毒性等產生影響。抗體對于藥物作用的影響是多方面的，其既可能使得藥物作用的療效增強，也可能會導致藥物的作用減弱，并產生諸多副作用。比如說，給兒童注入生長激素，生長激素與抗體結合之后，使得兒童體內原有的生長激素穩定性增強，這樣對于兒童的生長發育來說實際上是極為有利的。但是抗體的產生也可能會對患者產生負面影響，比如說患者體內的內源性血小板生成素受到影響，那么就可能會導致患者血小板減少。由于免疫毒性和免疫原性的發生具有諸多不可預見性，因此為了更好的保證患者的生命和健康安全，針對新生物技術藥物在其上市1年內應當定期檢測藥物抗體的變化情況。

4.生物技術藥物的免疫毒性和免疫原性研究內容分析

（1）抗體滴度和抗體的特點。由于部分生物技術藥物在給藥前可能會出現特異性抗體，因此為了保證藥物使用的安全性，在給藥之前必須要做好抗體檢測工作。檢測時不同藥物的成分、性能存在差異，因此所應用到的檢測方法也有所不同，在檢測工作實施之前，需要明確檢測的方法。對于生物技術藥物來說，其一般會將白蛋白作為保護劑，因此用藥過程中可能會產生白蛋白抗體，在將動物作為試驗對象時，可以觀察動物的反應情況，分析其抗體滴度以及抗體特點，然后做好各項數據記錄工作。

（2）抗體的中和活性。之所以要對抗體的中和活性進行研究是因為藥物中的抗體可能會增強或者是減少藥物清除，進而使得藥物的半衰期、組織分布或者是靶器官暴露于藥物的時間，最終將會對藥物的活性與毒性產生影響。針對抗體中和活性在檢測時比較常用得到方法是生物學活性檢測法，比如說針對重組細胞因子采用的是國際上通用的依賴細胞株方法，將多個稀釋倍數的動物血清與重組細胞因子均勻溫孵適當時間后，將其加大已種植依賴細胞株的培養半板孔里面，通過測量吸收度分析抗體是否降低重組細胞因子促進細胞增殖的活習慣。但是需要注意的是采用基于細胞的抗體中和活性檢測，其靈敏度相對比較低。生物技術藥物在動物體內產生的抗體并不一定具有中和性。如果在體外試驗中發現抗體具有中和活性，并觀察到產生的抗體中和了大多數實驗動物的藥理或者是毒理效應的時候，可以停止繼續給藥。

（3）免疫復合物沉積。抗體與抗原性結合將會生成免疫復合物，如果這種復合物沉積在器官中將會引發諸多病理變化，而這種病理變化還可能會導致毒性反應的原因分析變得困難。因此針對免疫復合物在進行分析時，通常使用免疫組織化學的方法檢查免疫復合物是否在組織中大量沉積，結合提示器官功能變化的血液深化指標和尿液檢查結果，分析生物技術藥物形成的免疫復合物的沉積是否會導致個體的組織器官出現病變。此外，在檢查工作實施期間還可以應用綜合分析法，將多種方法結合在一起分析生物技術藥物的免疫毒性和免疫原性。總之，生物技術藥物是制藥領域中的重點研究對象，做好相關研發工作可以為醫務工作者在臨床治療工作中提供更多的施藥選擇，達到對癥下藥的目的，可以更好的幫助患者恢復健康。但是針對生物技術藥物的免疫毒性與原性問題，在研究中必須要提高重視度，做好各項檢測工作，這樣才能更好的推動生物技術藥物朝著更好的方向發展，提升藥物質量。