伴有驚恐障礙的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征睡眠結(jié)構(gòu)特征☆

楊帥 孔曉藝 厲雪艷 柯道正 胡孝朋 葛義俊

驚恐障礙（panic disorder）發(fā)作時(shí)伴有瀕死感，其夜間發(fā)作癥狀與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）患者呼吸暫停、缺氧乃至憋醒等癥狀較為相似，當(dāng)兩者共病時(shí)容易被誤診和漏診[1-2]。LEE等[3]研究顯示84.5%的OSAS患者伴有情緒問題，其中伴發(fā)驚恐障礙時(shí)主要表現(xiàn)為夜間呼吸困難、心跳加速、頻繁微覺醒[4]。一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)氣道正壓治療（continuous positive airway pressure,CPAP）能顯著減少OSAS合并驚恐障礙（obstructive sleep apnea syndrome combined with panic disorder,OCP）患者驚恐發(fā)作次數(shù)，并降低治療藥物量，表明這兩種疾病存在密切聯(lián)系[5]。OCP患者經(jīng)常出現(xiàn)入睡困難、夜間反復(fù)覺醒，但這些睡眠特征多來自主觀描述和臨床癥狀，而客觀的多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography,PSG）監(jiān)測(cè)研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究使用PSG對(duì)OCP患者的客觀睡眠及呼吸特點(diǎn)進(jìn)行觀察，分析其睡眠和呼吸紊亂特征，為臨床診斷與鑒別診斷提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入2020年6月至2021年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院睡眠障科住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①OSAS患者診斷符合《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，即患者主訴有夜間打鼾、白天嗜睡癥狀，或有目擊者報(bào)告患者睡眠存在習(xí)慣性打鼾，經(jīng)PSG監(jiān)測(cè)發(fā)生阻塞性為主的呼吸事件≥5次/h[6]，OCP患者同時(shí)符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（ICD-10）中驚恐障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前患有活動(dòng)性軀體疾病；②同時(shí)符合其他精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受過系統(tǒng)的OSAS治療；④妊娠或哺乳期婦女，或計(jì)劃妊娠者。最終納入OCP患者25例，單純OSAS患者29例。

對(duì)照組為同期通過廣告招募的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～70歲；②無任何精神疾病；③無軀體疾病；④無睡眠障礙相關(guān)主訴；⑤睡眠和精神心理量表評(píng)估正常。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入27名對(duì)照。

本研究獲得安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理學(xué)批準(zhǔn)（編號(hào)：201805-kyxm-01）。所有受試者簽署知情同意書。

1.2 資料收集收集被試者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）分別評(píng)估患者主觀睡眠質(zhì)量和抑郁焦慮情緒的嚴(yán)重程度。

1.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)所有被試于我院睡眠障礙科進(jìn)行兩夜PSG，使用第二夜數(shù)據(jù)分析。監(jiān)測(cè)儀器為澳大利亞康迪公司Graelv2型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀，并參考《美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊(cè)（2007版）》的標(biāo)準(zhǔn)[7]人工判讀所需睡眠參數(shù)。參數(shù)包括：總睡眠時(shí)間（total sleep time,TST），覺醒時(shí)間（wake time after sleep onset,WASO），睡眠潛伏期（sleep latency,SL），睡眠效率（sleep efficiency,SE），1期（N1%）、2期（N2%）、3期（N3%）非快速眼動(dòng)睡眠期睡眠時(shí)間百分比，快動(dòng)眼（rapid eye movement，REM）睡眠時(shí)間百分比（REM%），呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index,AHI），最低血氧飽和度（L-SaO2），低于90%血氧飽和度時(shí)間（T90），REM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（REMA），NREM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（NREMA），總呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)（TA），平均心率（heart rate,HR）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。性別比較采用χ2檢驗(yàn)。BMI、SAS、SDS、PSQI以及睡眠相關(guān)參數(shù)等均為非正態(tài)分布，用M（QL，QU）描述，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較使用Bonferroni法校正。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床特征3組年齡、性別、BMI比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組SDS（χ2=27.483，P＜0.001）、SAS（χ2=33.573，P＜0.001）、PSQI（χ2=27.551，P＜0.001）評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中OCP組較OSAS組和對(duì)照組SAS、SDS、PSQI得分更高（P＜0.001），而OSAS組較對(duì)照組得分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組被試一般資料與臨床特征

2.2 睡眠參數(shù)3組TST（χ2=6.871，P=0.032）、WASO（χ2=27.497，P＜0.001）、SL（χ2=15.619，P＜0.001）、SE（χ2=19.162，P＜0.001）、N1%（χ2=41.086，P＜0.001）、N2%（χ2=8.227，P=0.016）、N3%（χ2=42.077，P＜0.001）、REM%（χ2=25.713，P＜0.001）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中OCP組相較OSAS組SL、N1%、N2%更高，REM%更低（P＜0.05）；OCP組相較于對(duì)照組，TST、WASO、SL、N1%較高，N2%、N3%、REM%較低（P＜0.05）；OSAS組相較對(duì)照組，WASO、N1%較高，SE、N3%、REM%更低（P＜0.05）。見表2。

表2 3組被試睡眠參數(shù)

2.3 呼吸參數(shù)3 組 AHI（χ2=65.531，P＜0.001）、LSaO2（χ2=62.458，P＜0.001）、T90（χ2=53.452，P＜0.001）、REMA（χ2=43.322，P＜0.001）、NREMA（χ2=52.531，P＜0.001）、TA（χ2=49.910，P＜0.001）、HR（χ2=13.402，P=0.001）指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中OCP組和OSAS組患者相較對(duì)照組AHI、T90、REMA、NREMA、TA、HR更高，L-SaO2更低（P＜0.05）。OCP組相較于OSAS組AHI、T90、REMA更低，L-SaO2更高（P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者呼吸參數(shù)

3 討論

已知OSAS是導(dǎo)致多器官多系統(tǒng)損害的全身性疾病，臨床上更多關(guān)注其心腦血管等危險(xiǎn)因素，而易忽略O(shè)SAS相關(guān)的焦慮/抑郁等情緒癥狀[8-9]。驚恐障礙和OSAS均是臨床常見病，兩者共存時(shí)診斷存在困難，進(jìn)而給臨床治療帶來困擾[5]。一方面，OCP患者夜間驚恐發(fā)作容易被忽略，常被認(rèn)為是OSAS單純?nèi)毖鹾蟪霈F(xiàn)的憋醒，進(jìn)而延誤治療。另一方面，患者診斷驚恐障礙后未完善PSG等檢查而忽略了OSAS，導(dǎo)致控制驚恐障礙的藥物可能加重OSAS嚴(yán)重程度，具有潛在危險(xiǎn)性[10-11]。因此，及時(shí)有效地識(shí)別OCP將有助于改善此類患者的臨床癥狀。

已知睡眠時(shí)上氣道反復(fù)塌陷或阻塞是引起呼吸暫停和低通氣的主要因素，且隨著睡眠深度增加和上氣道肌肉張力的減低，上氣道塌陷和阻塞更為嚴(yán)重，OSAS嚴(yán)重程度也隨之增加[12-13]。然而，相較于單純OSAS患者，OCP患者入睡困難和睡眠變淺，導(dǎo)致患者睡眠體驗(yàn)感下降，進(jìn)而報(bào)告其主觀睡眠質(zhì)量較單純OSAS組更差。此外通過SAS評(píng)分可見OCP組焦慮癥狀較為明顯，睡前的擔(dān)憂、焦慮也導(dǎo)致OCP患者夜間睡眠質(zhì)量下降。故此，OCP患者因更嚴(yán)重的焦慮水平和更差的睡眠質(zhì)量抵消了上氣道塌陷或阻塞，導(dǎo)致其夜間OSAS癥狀不典型，以至于其呼吸暫停事件在疾病早期被掩蓋，進(jìn)而忽略了OSAS的存在。僅當(dāng)OCP患者的呼吸暫停低通氣事件進(jìn)一步發(fā)展并加重時(shí)才被關(guān)注，此時(shí)OSAS可能已經(jīng)引起機(jī)體嚴(yán)重的損害。因此，對(duì)于驚恐障礙患者，特別是夜間發(fā)作明顯的患者應(yīng)完善PSG檢查，防止OSAS的漏診。

目前OCP患者客觀睡眠結(jié)構(gòu)還鮮有報(bào)道。本研究中被試都進(jìn)行了兩夜PSG，能較為客觀地反映患者夜間真實(shí)的睡眠狀態(tài)，具有一定的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果表明，相比于健康對(duì)照，OCP患者TST減少，SL降低，N1期比例增加，N2期、N3期和REM期比例減少。相比單純OSAS患者，OCP患者睡眠潛伏期增加，淺睡眠增加和REM期睡眠時(shí)間減少。結(jié)合PSQI得分可見OCP患者不僅主觀睡眠質(zhì)量差，其客觀睡眠質(zhì)量也明顯差于單純OSAS患者。此外，PSG結(jié)果顯示OCP患者TST時(shí)間較單純OSAS患者減少，但兩組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有差異，其原因可能是樣本量較小。OCP患者由于擔(dān)憂和焦慮等引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能亢進(jìn)，警覺性增高，造成淺睡眠時(shí)間/比例增加（即N1期和/或N2期睡眠時(shí)間/比例增加）[14]。并且，因患者對(duì)疾病和睡眠質(zhì)量的預(yù)期性焦慮，入睡潛伏期隨之增加[15]。研究表明，大腦中去甲腎上腺素能神經(jīng)元異常與驚恐障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致夜間驚恐發(fā)作和呼吸中樞功能失調(diào)[16]。而腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元又是REM睡眠維持的關(guān)鍵因素，這也可能是OCP患者REM睡眠減少的原因[17]。

在呼吸參數(shù)方面，OSAS患者由于睡眠中反復(fù)上氣道完全或部分阻塞，呼吸暫停及低通氣，導(dǎo)致反復(fù)低氧，AHI增加[5]。然而，與單純OSAS組相比，OCP組呼吸暫停和低氧血癥程度均較輕，這表明OCP患者呼吸暫停和低氧事件程度較輕。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，相較于單純OSAS組，OCP組REM期呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)更低，這可能是因?yàn)镽EM期下頜肌電活動(dòng)較清醒以及NREM期下降更為顯著，呼吸暫停更加嚴(yán)重，呼吸相關(guān)覺醒更多[18-19]。意外的是，雖然OCP組較OSAS組眠紊亂更為嚴(yán)重，但是OCP組與OSAS組總的呼吸相關(guān)微覺醒次數(shù)和夜間平均心率間無明顯差異。驚恐障礙導(dǎo)致患者預(yù)期性焦慮，大腦皮質(zhì)興奮性增高，淺睡眠增加，深睡眠減少，以至于上氣道結(jié)構(gòu)塌陷程度較低或未塌陷，進(jìn)而呼吸暫停事件發(fā)生率降低，AHI值較低[13]。長(zhǎng)期夜間缺氧會(huì)損傷患者扣帶回等呼吸調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)，其受損會(huì)使患者夜間出現(xiàn)低氧的癥狀，并且可能與突發(fā)的呼吸困難等癥狀相關(guān)[20-21]。OCP的治療是臨床難點(diǎn)，控制驚恐癥狀的常用鎮(zhèn)靜藥物往往會(huì)加重OSAS的臨床癥狀[22]。CPAP治療是目前OSAS主要策略，相關(guān)臨床研究也證實(shí)了對(duì)于OCP患者采用CPAP治療具有減少呼吸事件和驚恐發(fā)作的雙重作用[5]。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)OCP患者雖然睡眠結(jié)構(gòu)較單純OSAS組更差，但是呼吸事件紊亂程度卻相對(duì)較低。目前對(duì)于OCP的研究報(bào)道較少，且專科醫(yī)生往往易忽略對(duì)睡眠呼吸暫停的鑒別與篩查，特別是當(dāng)患者日間嗜睡癥狀和夜間呼吸暫停癥狀不典型時(shí)，很難關(guān)注其潛在的睡眠呼吸問題，而更專注于處理其驚恐障礙，以至于部分患者在針對(duì)驚恐障礙治療時(shí)癥狀加重。所以O(shè)CP需引起重視。本研究作為一項(xiàng)橫斷面研究，無法判斷睡眠呼吸暫停與驚恐障礙的因果關(guān)系，即是睡眠呼吸暫停導(dǎo)致驚恐障礙，還是驚恐障礙引起睡眠呼吸暫停。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)兩者可能存在很高相關(guān)性，臨床上對(duì)于兩者治療并不統(tǒng)一，需要更多研究來明確其發(fā)病機(jī)制，為臨床診療工作提供新思路。此外，本研究樣本量過少，本文結(jié)論還有待更多的研究證實(shí)。