以精神行為異常起病的E196K基因突變遺傳型克雅病1例☆

盧丹丹 王佩 趙婧 魏書(shū)艷 李蒙蒙 侯嵐

遺傳型克雅病是由朊蛋白基因（prion protein gene，PRNP）突變所致，在我國(guó)以T188K、E200K等突變相對(duì)多見(jiàn)，而E196K突變的病例數(shù)較少，且患者早期臨床癥狀不典型，臨床上易造成誤診。現(xiàn)將我科收治的1例以精神行為異常起病的E196K突變遺傳型克雅病報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，漢族，已婚，農(nóng)民，河北省保定市人。因“精神行為異常30 d，加重伴發(fā)作性意識(shí)喪失2 d”入院。患者30 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為夜間不能入睡，脾氣暴躁，打罵其妻子，自行戒酒，伴有發(fā)作性言語(yǔ)混亂，遂以“酒精戒斷綜合征”在外院住院治療，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。本次入院前2 d患者精神癥狀加重，伴有發(fā)作性意識(shí)喪失，發(fā)作時(shí)頭部向左側(cè)歪斜，雙眼向左側(cè)看，伴四肢不自主抽動(dòng)，發(fā)作多次，每次持續(xù)約2～3 min后自行緩解。入我院急診時(shí)測(cè)血壓240 mmHg/130 mmHg，查頭顱CT未見(jiàn)出血，予以“烏拉地爾”靜脈泵入降壓治療，考慮不除外“戒斷綜合征”或“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”，遂給予“納洛酮、頭孢曲松”靜脈點(diǎn)滴，仍有意識(shí)喪失發(fā)作，且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，每次發(fā)作持續(xù)約10 min，發(fā)作次數(shù)增多，急診以“精神異常原因待查“收入院。既往史：“高血壓病”及“2型糖尿病”病史，具體描述不清。個(gè)人史：吸煙史30年，約20支/d；飲酒史30年，約500 g/d。家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫36.0℃，脈搏84次/分，呼吸18次/分，血壓左203 mmHg/114 mmHg、右214 mmHg/119 mmHg（烏拉地爾泵入狀態(tài)）。心肺腹查體無(wú)特殊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：煩躁，意識(shí)模糊，問(wèn)話不答，無(wú)自主言語(yǔ)，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對(duì)光反射存在，雙眼向左側(cè)凝視，眼震試驗(yàn)陰性，伸舌示齒不合作，面部及四肢可見(jiàn)抽動(dòng)，肌張力、肌力檢查不合作，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)、感覺(jué)查體不合作，腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)病理征陰性，頸軟無(wú)抵抗，克氏征陰性。

輔助檢查：血白細(xì)胞12.71×109/L（正常值3.5×109～9.5×109/L），中性粒細(xì)胞比79.70%（正常值40%～75%），中性粒細(xì)胞數(shù) 10.14×109/L（正常值 1.8×109～6.3×109L）。谷草轉(zhuǎn)氨酶44.00 U/L（正常值0～40 U/L），肌酸激酶同工酶34.60 U/L（正常值0～24 U/L），肌酸激酶613.67 U/L（正常值50～310 U/L），乳酸脫氫酶770.94 U/L（正常值120～250U/L），血糖7.40 mmol/L（正常值3.9～6.1 mmol/L），血漿D-二聚體2890 ng/mL（正常值0～550 ng/mL）。肝腎功能、鉀鈉氯、凝血功能四項(xiàng)、抗核抗體譜、免疫功能六項(xiàng)、甲狀腺功能五項(xiàng)、甲狀腺抗體四項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、感染五項(xiàng)未見(jiàn)異常。胸腹盆腔CT未見(jiàn)異常。頭顱磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted image，DWI）可見(jiàn)右側(cè)尾狀核頭、雙側(cè)額葉、右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)線狀高信號(hào)（“花邊征”）（圖1）。腦電圖可見(jiàn)大量同步周期性出現(xiàn)的2～2.5 Hz三相波及尖慢綜合波，波幅75～150 μV，間隔約0.5～1.0 s，以中央及頂區(qū)為著（圖2）。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所回報(bào)：腦脊液14-3-3蛋白陰性，PRNP基因檢測(cè)E196K突變。最終診斷為：遺傳型克雅病確診病例。患者在住院第6 d因不易控制的癲癇、意識(shí)模糊自動(dòng)出院，出院6 d后死亡。

圖1 頭顱磁共振彌散加權(quán)成像 可見(jiàn)右側(cè)尾狀核頭、雙側(cè)額葉、右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)線狀高信號(hào)。

圖2 腦電圖 可見(jiàn)大量同步周期性出現(xiàn)的2～2.5 Hz三相波及尖慢綜合波，波幅75～150 μV，間隔約0.5～1.0 s，以中央及頂區(qū)為著。

2 討論

克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease,CJD）是由朊蛋白感染導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，又稱為朊蛋白病。由于朊蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊產(chǎn)生致病性的朊蛋白，致病性朊蛋白不斷堆積使神經(jīng)細(xì)胞失去功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[1]。克雅病分為散發(fā)型、遺傳型、醫(yī)源型及變異型四種，其中10%～15%為遺傳型[2]。

克雅病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本例遺傳型克雅病患者以精神行為異常起病，逐漸出現(xiàn)言語(yǔ)混亂、癲癇發(fā)作，臨床表現(xiàn)上易與自身免疫性腦炎等疾病混淆。因此臨床病例的診斷需要頭顱磁共振、腦電圖及腦脊液14-3-3蛋白等輔助檢查。克雅病患者頭顱磁共振影像學(xué)檢查可有特異性的表現(xiàn)，其中DWI對(duì)克雅病早期診斷具有很高的敏感性和特異性，早期可在DWI上出現(xiàn)皮質(zhì)和（或）基底節(jié)區(qū)的異常高信號(hào)，皮質(zhì)異常高信號(hào)稱為“花邊征”[3]。克雅病患者的腦電圖檢查可見(jiàn)到周期性三相波，對(duì)于病程短于6個(gè)月的病例，敏感性為65%[4]。因此，當(dāng)腦電圖中出現(xiàn)三相波時(shí)要充分考慮克雅病的可能。本例患者的腦電圖可見(jiàn)周期性三相波，磁共振DWI可見(jiàn)右側(cè)尾狀核頭、雙側(cè)額葉、右側(cè)顳頂枕葉皮質(zhì)線狀高信號(hào)，均提示克雅病的可能。本例患者14-3-3蛋白為陰性，但檢測(cè)到E196K的基因突變，最終證實(shí)為遺傳型克雅病。因?yàn)?4-3-3蛋白涉及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化、發(fā)育、凋亡等生命活動(dòng)[5]，其對(duì)克雅病診斷的靈敏度為61%～95%[6]。但除克雅病外，14-3-3蛋白還見(jiàn)于多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，如帕金森病[7]等。因此，14-3-3蛋白陽(yáng)性只能作為克雅病臨床診斷支持標(biāo)準(zhǔn)之一，不能作為確診依據(jù)。

在臨床工作中，當(dāng)患者有DWI“花邊征”、周期性三相波時(shí)，要考慮克雅病的可能性，但病例的最終臨床確診需要病理活檢或朊蛋白基因檢測(cè)。人類遺傳性朊病毒疾病是由編碼朊蛋白（prion protein,PrP）的基因PRNP突變引起的，該基因位于20號(hào)染色體的短臂[8]。PRNP中有60多個(gè)點(diǎn)突變或插入突變與人類遺傳性疾病有關(guān)。在這些突變中，T188K、E200K和E196A是我國(guó)遺傳型克雅病中最常見(jiàn)的突變。E196K突變?cè)谂R床中相對(duì)少見(jiàn)，一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2006-2020年200余例克雅病患者，其中E196K突變者僅5例[9]。E196K突變型克雅病發(fā)病年齡多在60～80歲，臨床表現(xiàn)可能為抑郁癥、失用、運(yùn)動(dòng)性緘默、定向障礙、睡眠障礙等多種形式，且存活時(shí)間也各不相同[10]。本例患者為64歲男性，以精神行為異常起病，有典型的頭顱磁共振和腦電圖表現(xiàn)，腦脊液14-3-3蛋白陰性，發(fā)病后臨床癥狀迅速進(jìn)展，且在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)死亡，PRNP基因檢測(cè)到E196K突變，最終診斷為E1961K突變的遺傳型克雅病。目前我國(guó)較少有病理活檢確診的克雅病，因此基因檢測(cè)尤為重要。遺憾的是，本例患者的直系親屬未進(jìn)行基因檢測(cè)，未得到家系患病情況。

克雅病臨床癥狀復(fù)雜多樣，且遺傳型克雅病發(fā)病率低，對(duì)于有精神行為異常、頭顱磁共振DWI表現(xiàn)為“花邊征”的患者要高度警惕克雅病可能，及時(shí)完善基因的相關(guān)檢查并明確診斷，減少漏診、誤診及醫(yī)源性感染。