兒童眼肌型重癥肌無力轉換為全身型相關因素研究☆

晏顯妮 吳苑 廖桂彬 陳明榆 黃夢芬 李逸婷 鄭鴻銘 陳斌 江其龍 劉小斌

我國重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）的患病率約為每年5/10萬～12/10萬，研究表明中國重癥肌無力患者中兒童占比為39%～50%[1-3]。中國兒童MG最常見的首發癥狀是眼外肌受累，其中一部分眼肌型重癥肌無力患兒可向全身型轉換[4-5]。兒童MG與成人相比，不僅在年齡分布、臨床嚴重程度、抗體效價、胸腺組織學和預后方面有差別，在眼肌型轉化為全身型這一方面也有所不同[6]，這意味著需采用與成人MG不同的治療及管理方案。國外研究表明眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis,OMG）轉換為全身型重癥肌無力（generalizedmyasthenia gravis,GMG）的預測因素包括年齡、性別、乙酰膽堿受體抗體陽性等[7-8]，而目前國內對OMG進展為GMG的研究較少，且OMG癥狀較為隱匿，兒童難以明確表述其感受，部分家長不易發現小兒患病，從而容易導致病情的延誤[9]，以致后期向GMG轉化。文獻表明，對兒童OMG早期治療可減少OMG向GMG的轉化[6,10]。因此，本文回顧分析了285例兒童OMG的基本臨床特征，對兒童OMG的臨床癥狀、誘發加重因素、OMG向GMG轉化的相關因素進行分析，以期為臨床篩查、診斷和早期優化治療提供更多參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年9月至2019年9月本院門診就診且確診為OMG患兒的臨床信息，共285例。其中男126例（44.2%），女159例（55.8%）。根據患兒病情在2年不等的隨訪期間是否進展為全身型，將OMG患兒分為GMG組和OMG組。GMG組為進展為GMG的患兒，共19例（6.7%），OMG組為未進展為GMG的患兒，共266例（93.3%）。本研究通過本院倫理委員會審查同意。

1.2 納入標準與排除標準納入標準：①參照中華醫學會神經病學分會神經免疫學組2015年發布的《中國重癥肌無力診斷和治療指南》[11]，符合重癥肌無力的診斷標準，且初診為眼肌型；②年齡1個月至16歲。排除標準：①依從性差；②重要信息不全。

1.3 資料收集從門診病歷系統中收集患者臨床資料，包括：姓名、性別、ID號、發病年齡、病程、分型、首發癥狀、進展時間、誘因、新斯的明試驗、肌電圖、AChR-Ab、甲狀腺功能及胸腺情況等的檢查結果。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0進行統計學分析。不符合正態分布的計量資料以M（QL,QU）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。對比較分析中差異有統計學意義及臨床研究中認為與病情進展有意義的變量進行多因素logistic回歸分析，變量篩選采用enter法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料兩組患兒性別分布（χ2=2.643，P=0.104）、發病年齡（Z=-1.137，P=0.255）、病程（Z=-1.768，P=0.077）無統計學差異。

GMG組行新斯的明試驗共19例，其中陽性19例（100%）；OMG組行新斯的明試驗共263例，262例陽性（99.6%）。兩組患兒新斯的明試驗結果無統計學差異（χ2=0.073，P=0.788）。

GMG組行肌電圖檢查患兒共3例，結果均為正常（100%）；OMG組行肌電圖檢查患兒共38例，其中肌電圖結果正常33例（86.8%），陽性5例（13.2%）。兩組肌電圖結果無統計學差異（P＞0.05）。

GMG組行AChR-Ab抗體檢測共10例，均為陽性（100%）；OMG組行AChR-Ab抗體檢測共130例，其中陽性126例（96.9%）。兩組AChR-Ab抗體檢測結果差異無統計學差異（χ2=0.317，P=0.574）。

2.2 兒童OMG進展為GMG的單因素分析兩組患兒起病常見的誘因分別為感染、勞累、自行停藥、接種疫苗等。GMG組感染為誘發因素的比例高于OMG組（χ2=10.919，P=0.027）。GMG組中患兒合并甲狀腺功能異常的比例高于OMG組（χ2=11.122，P=0.001）。首發癥狀中，GMG組患兒出現斜視的比例低于OMG組（χ2=5.244，P=0.022），出現眼瞼閉合不全的比例高于OMG組（χ2=7.917，P=0.005）。見表1。

表1 兒童OMG患兒進展為GMG的單因素分析

2.3 兒童OMG進展為GMG的多因素分析既往研究表明，性別、病程、年齡均為影響OMG患者進展為全身型的相關因素[9,12-14]。納入性別、發病年齡、病程、由感染誘發、合并甲狀腺功能異常、首發癥狀為斜視及眼瞼閉合不全等因素,多因素logistic回歸分析發現：誘發因素為感染將增加OMG轉換為GMG的風險，具有統計學意義（OR=3.859，95%CI：1.306～11.406，P=0.015）；合并甲狀腺功能異常將增加OMG轉換為GMG的風險，具有統計學意義（OR=5.335，95%CI：1.438～19.792，P=0.012）；首發癥狀為眼瞼閉合不全將增加OMG轉換為GMG的風險，具有統計學意義（OR=4.820，95%CI：1.457～15.940，P=0.010）。見表2。

表2 兒童OMG患兒進展為GMG的相關因素分析

3 討論

MG是一種自身抗體介導的累及神經-肌肉接頭突觸后膜的自身免疫性疾病[15]。根據MG患者受累肌群的差異，臨床上可分為不同分型的MG，其臨床癥狀及預后等也存在較大的差異[16]。既往研究對象多以成人為主，兒童的相關研究較少。文獻報告，成年患者群體中OMG進展為GMG的發生率2年內約44%～72%，5年內可達90%[17-18]。部分研究表明低齡的OMG患者轉化為OMG的發生率低于高齡患者，預后也優于高齡患者[19-20]。本研究中，隨訪2年時間內轉換為GMG的發生率為6.7%（19/285），遠低于成年患者群體發生率，且本研究提示GMG組與OMG組發病年齡相似，但GMG組的發病年齡有偏大趨勢，與既往研究相符[13]。因此基于本研究，尋找兒童OMG轉換為GMG的相關因素，對兒童OMG患者的及早干預治療及預防轉換具有重要的臨床價值。

大量研究表明，感染為MG復發的重要因素，約55%的患者發病前存在急性感染，其中以上呼吸道感染為主[19,21-22]。MG患者易感染與許多因素有關，一方面由于骨骼肌受累,易出現無力排出呼吸道分泌物、誤吸等導致呼吸道感染的情況，另一方面長期使用激素或免疫抑制劑也易增加感染風險[23-25]。本研究通過對GMG組發病誘因的分析得出，GMG組以感染為主要誘因者所占比例57.9%（11/19）高于OMG組（27.8%，74/266），同時單因素分析及多因素分析結果均具有統計學意義，提示感染為OMG向GMG轉換的危險因素。

既往研究報告，約3.3%～18.9%的MG患者可合并其他自身免疫性甲狀腺疾病[26]。本研究中合并甲狀腺功能異常的MG患兒占8.4%（24/285）。YAMAN等[27]研究表明，自身免疫性甲狀腺疾病與OMG具有相同的遺傳背景，均與單倍型HLAB8DR3和HLA-BW46相關。MG合并甲狀腺功能異常的機制可能是：在共同的遺傳背景下，通過相似的免疫病理機制，導致針對甲狀腺和眼肌等組織所共有的自身抗原的免疫交叉反應[28]。在本研究中，24例OMG伴甲狀腺功能異常患兒中有6例（25.0%）向GMG轉化，其中5例（20.8%）伴發甲狀腺功能亢進，1例（4.2%）伴發橋本甲狀腺炎；GMG組伴發甲狀腺功能異常比例明顯高于OMG組，即在OMG患兒人群中，合并甲狀腺功能異常患兒更容易進展為GMG。甲狀腺疾病與MG的密切聯系表明，篩查甲狀腺疾病包括甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能對MG患兒至關重要。關于甲狀腺功能異常與MG疾病預后進展的關系，目前研究較多的是MG和Graves病的相關性。有學者認為，Graves病和重癥肌無力這兩種疾病在治療上存在“蹺蹺板”效應，治療兩者之一可能導致另一種疾病惡化[29]；亦有學者認為MG和Graves病存在“反蹺蹺板”聯系，即正性相關性，當Graves病患者癥狀加重時，會出現MG癥狀，當MG患者服用過量的甲狀腺素時，其MG癥狀可加重[30]。因此本研究認為合并甲狀腺功能異常患兒更容易進展為GMG，這一現象的具體機制尚不明確，推測可能是合并甲狀腺功能異常的患兒易使免疫反應擴大化。受限于回顧性分析所選擇的病例數量有限，本研究未能揭示MG和甲狀腺疾病的相關性機制，希望在下一步研究中能擴大樣本量彌補此缺陷，同時尋找更多免疫學及分子水平的研究證據。

有研究發現，首發癥狀表現為眼瞼下垂聯合眼球運動障礙是影響OMG療效的影響因素。WANG等[19]研究也表明，眼瞼下垂合并復視癥狀是預測7～24個月內OMG轉換為GMG的有效因素。但尚未有研究發現首發癥狀是OMG轉換為GMG的危險因素。基于上述結論，本研究發現，GMG組有36.8%（7/19）的患兒出現眼瞼閉合不全，而OMG組為13.2%（35/266），根據單因素分析及多因素分析結果，首發癥狀為眼瞼閉合不全是OMG進展為GMG的預測因素（OR=4.820，95%CI：1.457～15.940，P=0.010），提示在OMG患兒中，首發癥狀為眼瞼閉合不全者更易發展為GMG。

綜上所述，本研究顯示由感染誘發、合并甲狀腺功能異常及首發癥狀為眼瞼閉合不全是兒童OMG患者轉換為GMG的危險因素，故對于存在上述危險因素的患兒應注意密切隨訪觀察，必要時采取進一步治療措施。本研究為單中心的回顧性臨床研究，發現了感染、首發癥狀為眼瞼閉合不全是OMG轉換為GMG的危險因素，但受限于病例樣本量，多因素回歸結果有一定的局限性，未來仍有待多中心、大樣本的前瞻性研究進一步驗證。