基于間斷時間序列分析重點監控藥品管控措施對合理用藥的影響

馬曉華，魯憬莉，康建，杜書章，張曉堅

(鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 450052)

隨著我國醫藥衛生體制改革的深入推進，醫療費用不合理增長問題愈加突出，部分價格高、輔助治療性藥物過度使用現象受到社會各界的廣泛關注和重視。2015 年2 月國務院辦公廳發布的《關于落實完善公立醫院藥物集中采購工作指導意見》(國衛藥政發[2015]70 號)，以及2015年11 月國家衛生計生委、國家發展改革委、財政部、人力資源社會保障部和國家中醫藥管理局制定的《關于控制公立醫院醫療費用不合理增長的若干意見》(國衛醫發[2015]89 號)中均明確提出，醫療機構應明確需要重點監控的藥品品規數，進行重點監控。隨后，安徽省、北京市、云南省和四川省等多地相繼公布并實施了重點監控藥品管理政策[1]。2017年12月河南省衛生計生委會發布了《關于進一步加強醫療機構輔助用藥重點監控工作的通知》(豫衛醫〔2017〕69號)，根據文件要求我院于2018年1月正式開展重點監控藥品管理工作。

各地醫療機構重點監控藥品的管理措施[2-3]雖然各有不同，但重點監控的目標是一致的即合理用藥，筆者尚未見有文獻就重點監控對合理用藥的影響進行分析研究。間斷時間序列(interrupted time series，ITS)研究是收集干預前后多個時間點的觀察指標，運用適當的統計分析模型比較干預實施前后相關指標的趨勢變化和水平變化來評估干預對指標的影響[4]，是評估政策措施縱向成效最強的一種準實驗設計。本研究采用間斷時間序列設計，通過分析實施重點監控藥品政策前后監控藥品使用頻度、金額占比和處方合格率的變化，以評估重點監控藥品管控措施對監控藥品使用量和合理用藥的影響，以期為完善和推進重點監控藥品政策提供依據。

1 資料與方法

1.1研究設計 采用簡單型間斷時間序列準試驗設計。以我院重點監控藥品政策實施時間2018年1月為干預點，按月收集干預前(2017年1月—2017年12月)和干預后(2018年1月—2018年12月)各觀測點的指標結果。滿足間斷時間序列干預措施實施前后至少有12個觀測點的要求[5]。

1.2干預措施 根據《關于進一步加強醫療機構輔助用藥重點監控工作的通知》(豫衛醫〔2017〕69號)制定發布了我院重點監控藥品目錄和重點監控工作實施方案。①目錄施行動態管理，第一批目錄包括神經節苷脂、腦苷肌肽、鼠神經生長因子、小牛血去蛋白提取物、磷酸肌酸、核糖核酸、前列地爾等31個品種；②對目錄內藥品的使用情況進行實時監測，對臨床各科室重點監控藥品的使用量、使用金額等情況進行排名并予以公示；③設置預警標準，對達到預警標準的藥品限制使用，并對其供應商進行約談；④對目錄內藥品進行處方點評，點評結果全院通報；⑤制定重點監控藥品院內使用規范；⑥依托院內網絡開發搭建藥事管理綜合平臺，使各干預措施標準化、流程化。總之，構建了由“醫”——醫生、醫務處，“藥”——藥師、藥學部，“護”——護士、護理部以及紀檢等多方參與聯動協作的立體化管控措施體系。

1.3指標數據提取 通過我院HIS系統收集2017年1月—2018年12月每月藥品使用金額及數量。以全部重點監控藥品金額占比和用藥頻度作為指標評，計算公式：重點監控藥品金額占比=重點監控藥品金額÷全院藥品總金額×100%，用藥頻度(defined daily doses，DDDs)=藥品消耗量÷DDD值。其中藥品DDD值通過世界衛生組織藥物統計方法合作中心ATC/DDD Index 在線系統[6]查得，若未收錄則以第17 版《新編藥物學》[7]為基準結合臨床用藥實際情況和藥品說明書推薦的成人常規日劑量確定。

以處方合格率作為評估重點監控藥品政策對合理用藥影響的指標。通過合理用藥軟件系統(PASS)每月系統隨機提取10%的出院病例進行點評。點評藥物為2017年度重點監控藥品中使用金額最大的藥物，包括神經節苷脂針和磷酸肌酸針。點評依據為藥品說明書和《醫院處方點評管理規范(試行)》(衛醫管發〔2010〕28 號)，處方合格率=合理處方例數÷點評處方總例數×100%。

1.4統計分析 間斷時間序列分析常用的模型有自回歸積分滑動平均模型(Autoregressive integrated moving average，ARIMA)和分段回歸分析(Segmented regression analysis)[8]，因具有需要的數據采集點少、建模簡單易操作等優勢，分段回歸分析模型在政策實施效果的研究中應用更為廣泛。本研究在間斷時間序列設計方案的基礎上，運用分段回歸分析，回歸模型設定如下：

Y=β0+β1×time+β2×intervention+β3×time after intervention+ε其中y為各觀測指標，包括重點監控藥品金額占比、用藥頻度和處方合格率，β0為觀測指標的基線水平，β1為干預前觀測指標的變化趨勢，β2為干預后量的改變，β3為干預后趨勢的改變，β1+β3為干預后的趨勢。time為連續變量取值1～24，intervention為二分類變量取值為0/1，干預前為0干預后為1，time after intervention為連續變量，干預前取值0，干預后取值1～12，ε為誤差項。整個分析由Stata14.0統計分析軟件實現。

2 結果

2.1重點監控藥品政策對目錄內藥品使用量的影響 對重點監控藥品的使用頻度進行統計分析，結果見表1和圖1。結果表明：①實施重點監控政策干預前目錄內藥品的使用量呈增長態勢，且差異有統計學意義(β1=14 633.01，P=0.033)；②實施重點監控政策干預當月，目錄內藥品的使用頻度有所下降，但不具有統計學意義(β2=-56 348.26，P=0.380)；③實施重點監控政策干預后，目錄內藥品的使用頻度呈現下降趨勢，且差異有統計學意義(β1+β3=-15 774.78，P=0.003)。

圖1 重點監控實施前后目錄內藥品使用頻度的變化

2.2重點監控藥品政策對目錄內藥品使用金額占比的影響 對重點監控藥品的使用金額占比進行統計分析，結果見表1和圖2。結果表明：①實施重點監控政策干預前重點監控藥品使用金額占比呈增長趨勢，但差異無統計學意義(β1=0.001 090 7，P=0.060)；②實施重點監控政策干預當月，重點監控藥品使用金額占比顯著下降(β2=-0.031 404 2，P=0.000)；③實施重點監控政策干預后，重點監控藥品使用金額占比呈現下降趨勢，且差異有統計學意義(β1+β3=-0.005 119 5，P=0.000)。

圖2 重點監控實施前后目錄內藥品使用金額占比的變化

2.3處方點評結果 對神經節苷脂針和磷酸肌酸針的使用進行點評，結果見表2和表3。由表可見，實施重點監控政策后平均問題處方例數由233.42降為96.83，平均處方合格率由83.82%提高到92.62%。實施重點監控政策前存在的不合理用藥問題為適應證不適宜(平均占比51.82%)、用法用量不適宜(平均占比13.67%)、適應證和用法用量均不適宜(平均占比30.09%)、重復用藥問題(平均占比4.42%)。實施重點監控政策后適應證不適宜(平均占比37.20%)、用法用量不適宜(平均占比42.50%)、適應證和用法用量均不適宜(平均占比18.14%)、重復用藥問題(平均占比2.16%)。

表2 實施重點監控政策前后兩種點評藥物處方合格率

表3 問題醫囑類型和例數

2.4重點監控藥品政策對目錄內藥品使用合理性的影響 對點評醫囑的處方合格率進行統計分析，結果見圖3，模型參數結果見表1。結果表明，①實施重點監控政策干預前重點監控藥品使用的處方合格率呈下降趨勢，但差異無統計學意義(β1=-0.003 314 7，P=0.053)；②實施重點監控政策干預當月，重點監控藥品使用的處方合格率顯著提高(β2=0.045 766，P=0.009)；③實施重點監控政策干預后，重點監控藥品使用的處方合格率呈現升高趨勢，且差異有統計學意義(β1+β3=0.009 299 2，P=0.000)。

圖3 重點監控政策實施前后處方合格率的變化

表1 重點監控藥品政策對各觀測指標的影響

3 討論

3.1實施重點監控藥品政策顯著降低監控藥品的使用量 實施重點監控政策前監控藥品的使用頻度呈上升趨勢，尤其是2017年11月份，12月份達到最高點。2018年1月份實施后DDDs并未立即大幅下降，但考慮到該月住院人數季節性增長的因素，而且結合另一觀測指標重點監控藥品金額占比在2018年1月份出現了顯著的下降，說明監控藥品的使用量較全院其他藥品有明顯的下降，表明重點監控藥品政策在實施當月就對目錄內藥品的使用產生了預期效果。而且，隨著全面深入的實施監控藥品的使用量持續下降。從使用頻度和使用金額占比兩個指標看，重點監控藥品政策實施后監控藥品的使用量由增長趨勢轉為下降趨勢。

3.2實施重點監控藥品政策減少了監控藥品的不合理使用 通過對監控藥品中神經節苷脂針和磷酸肌酸針的處方點評可以看到，實施重點監控前存在的主要不合理用藥問題為適應證不適宜，其次為用法用量不適宜。實施重點監控后用法用量不適宜問題占比上升，成為主要不合理用藥問題。實施重點監控前隨著監控藥品使用量的增加，不合理用藥例數增加，處方合格率下降。實施重點加快后，通過一系列的干預措施，監控藥品使用量下降，不合理用藥比例隨之下降，用藥合理性提高，處方合格率逐步提高。

以神經節苷脂針和磷酸肌酸針為例，二者在臨床應用廣泛，實施重點監控前在我院神經內科、耳科、眼科、心內科、骨科、小兒內科、泌尿外科等科室均有較大使用量。實施重點監控后通過處方點評對相關科室的用藥問題及時反饋至處方醫師，結合行政干預措施，缺乏循證學依據的用藥，如磷酸肌酸在外科常規預防用藥[9]等逐步減少，用藥合理性得以提高。

3.3目前重點監控藥品管理中的問題 目前重點監控藥品管理中的主要問題為并非從源頭管控，難免會顧此失彼。如梁廣楷等[10]發現安徽省實施重點監控政策后被監控的奧美拉唑品種用量下降，但未被監控的奧美拉唑品種用量出現顯著上升趨勢。而過分擴大重點監控藥品目錄必然增加管理成本。應用藥物經濟學方法，將成本低、效果好的藥物納入醫院用藥目錄中，對價格昂貴、療效一般、不良反應多的藥品實行淘汰制[11]，這樣從藥品采購源頭管控似乎更具成效[12]。

3.4間斷時間序列研究的優勢與局限 由于可排除干預前觀測指標自身趨勢變化的影響，與僅比較干預前后兩個時間點的指標或其他橫斷面研究比較，間斷時間序列研究對于干預效果的估計更加可靠。除此之外，間斷時間序列研究的優勢還體現在不僅可以評估干預措施的即時效果，還可以評估對長期趨勢的影響。當然該研究方法的缺點也很明顯即需要滿足足夠的觀測時間點，以保證模型的統計效力，這一方面會對研究的時效性產生影響，另一方面勢必會增加研究成本。

3.5研究局限 本研究主要分析了重點監控藥品總體的使用量變化，但具體每一個藥品的用量變化可能是不同的，后續研究可以具體藥品進行詳細分析；本研究中處方點評選取了兩種藥物作為代表，但其他藥品可能存在不同的用藥問題，隨著重點監控政策的實施是否都有所改善還需要進一步研究。