醋酸亮丙瑞林微球注射液致皮膚膿腫反應1例

王容良，鐘輝云

(1.四川省自貢市第一人民醫院泌尿外科，自貢 643000；2.四川衛生康復職業學院藥學系，自貢 643000)

1 病例介紹

患者，男，65歲。因排尿困難2個月，加重4 d，于2019年9月9日入院。入院時體溫36.8 ℃，脈搏96次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓142/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。實驗室檢查腫瘤相關抗原125癌胚抗原5.36 ng·mL-1，總前列腺特異抗原181 ng·mL-1，游離前列腺特異抗原13.1 ng·mL-1。盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查示：前列腺體部、尖部及外周帶后份為主結節狀異常信號并侵及雙側精囊腺，病變突破漿膜層，考慮：前列腺癌伴多發骨及淋巴轉移。2019年9月15日經行前列腺穿刺活檢術示：前列腺穿刺標本>疑為前列腺腺癌，待免疫組化進一步診斷。補充報告(蠟塊號5)：<前列腺>腺癌(3+3=6分)。腫瘤細胞免疫組化標記結果：P504S(+)、Ki-67(+10%)，基底細胞P63(-)、CK5/6(-)，以上標記結果結合形態學結構特征。綜上初步診斷為：前列腺腺癌、前列腺增生癥。注射用替卡西林鈉/克拉維酸鉀2.4 g，靜脈滴注，每日2次，抗炎治療3 d。2019年9月19日，給予比卡魯胺(CORDEN PHARMA GMBH，規格：每片50 mg)50 mg，qd，po，同時聯合醋酸亮丙瑞林微球(上海麗珠制藥有限公司，規格：每支3.75 mg)3.75 mg，皮下注射。患者無不良反應，于2019年9月22日出院。之后每月入院行醋酸亮丙瑞林微球注射一次(3.75 mg，每28 d一次)，每月更換注射部位，前臂和腹部交替注射。

第2個月再次住院注射時報告主管醫生，注射局部有化膿現象，醫生懷疑與患者注射部位皮膚本身情況或消毒不規范有關，予以更換注射部位，嚴密消毒處理。3 d后觀察患者注射局部出現發紅、腫脹、硬結，皮溫增高，采用疼痛數字評分法評估為4～6，中度疼痛，范圍逐步擴大，最大直徑約20 cm×20 cm，隨后中心點突出形成膿點，破潰后膿液流出、結痂愈合，持續1～2個月?；颊邿o發熱、腰痛；無尿急、尿痛；無頭痛心悸等不適癥狀。針對此不良反應，第3次入院注射后即刻采用多磺酸粘多糖乳膏(商品名：喜遼妥，進口藥品注冊證號 H20160601，規格：每支14 g)進行預防性局部涂擦，每日3次，范圍至少5 cm×5 cm，每日觀察并詢問患者自覺癥狀，除1周內有輕微的局部脹疼感外，無紅腫、硬結及化膿癥狀。經2個周期的注射和多磺酸粘多糖乳膏涂擦治療，患者均無明顯不良反應，顯示處置有效?；颊叩?個月入院注射時，醫生選擇戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，進口藥品注冊證號：JX20180115，規格：每支3.6 mg)替代治療，患者未再出現類似不良反應。

2 討論

醋酸亮丙瑞林具有垂體-性腺系統興奮的急性作用和抑制垂體生成和釋放性腺激素，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成之慢性作用。醋酸亮丙瑞林又是一種緩釋制劑，它恒定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效降低卵巢和睪丸的反應，產生高度有效的垂體-性腺系統的抑制作用。因此臨床上應用其藥物性的去勢作用，廣泛應用于前列腺癌的治療，延緩前列腺腫瘤生長，控制病情進展[1-2]。經仔細查閱說明書，其可導致間質性肺炎、過敏樣癥狀、肝功能障礙或黃疸、引發或加重糖尿病癥狀及注射局部疼痛，硬結，發紅。曾有其導致高熱的報道[3]，用于治療子宮內膜異位癥時有多汗、潮熱、骨質疏松等不良反應[4]，以及變態反應[5-7]，注射部位肉芽腫[8-9]等，但未見導致典型的局部皮膚膿腫的案例。

本例患者自訴既往身體健康，無住院、手術史，無高血壓、糖尿病等慢性病史，無皮膚炎癥病史，否認肝炎結核等傳染病史，否認藥品不良反應史，無過敏史。注射后無全身癥狀，僅有局部皮膚的紅腫、化膿破潰結痂表現。注射期間所用醋酸亮丙瑞林均為同一批號，除服用比卡魯胺外未使用其他藥物。隨著注射時間的延長逐漸愈合，次月注射后再次出現相同癥狀，通過將此藥更換為戈舍瑞林后反應消失，因此考慮該反應出現肯定與醋酸亮丙瑞林相關。分析其不良反應的原因可能為患者個體對亮丙瑞林主要藥物成分的特異性反應及注射后緩慢釋放的聚合物有關。也與患者個體的特殊體質有關，我科每月均有約20例患者注射此藥，均未出現過類似反應。同時對比亮丙瑞林和戈舍瑞林的藥物成分，除主要活性成分外，亮丙瑞林的輔料中含有明膠和D-甘露醇，明膠有引起休克和過敏癥狀的可能，而沒有引起膿腫反應的報道。甘露醇本身具有皮膚組織刺激性，皮下注射可導致局部組織水腫、皮膚壞死、溶解，繼而充血水腫，白細胞浸潤，炎性物質釋放(組胺、白細胞介素等)，形成膿腔，導致膿腫。本例反應可能與患者對甘露醇反應敏感所致。

多磺酸粘多糖乳膏在患處涂抹并適當按摩后，藥物能充分滲透入皮膚。通過作用于血液凝固和纖維蛋白溶解系統而起到抑制血栓形成，另外，通過抑制多種參與分解代謝的酶以及影響前列腺素和補體系統而發揮抗炎效果，還能促進結締組織再生。因此，具有防止淺表血栓形成，促進血腫吸收，有效阻止炎癥反應，促進傷口愈合的作用[10]。因此，可有效預防注射醋酸亮丙瑞林引發的局部皮膚膿腫反應。

通過本例提示以下注意事項：①在使用亮丙瑞林前應仔細閱讀藥品說明書，注射前應觀察患者注射部位皮膚情況，注意有無過敏、炎癥反應等；仔細詢問患者對明膠的過敏史。②在治療過程中，尤其在第1個療程，密切觀察患者全身及局部皮膚反應。這類患者由于治療周期長，除注射藥物時住院約3 d，幾乎都是居家生活，極易忽略不良反應的觀察及處理。③SHIOTA等[9]建議可在用藥前進行皮內試驗或藥物淋巴細胞刺激試驗。④皮膚科醫生應了解亮丙瑞林可引起注射部位肉芽腫反應，否則可能誤診為惡性腫瘤的皮下結節[8]。⑤一旦發生此類膿腫反應可在注射后及時涂擦多磺酸粘多糖乳膏，可有效預防。⑥可選用戈舍瑞林替代治療。多項研究表明[11-12]，戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療前列腺癌，臨床療效顯著，且不良反應無明顯增加。