肝移植手術后合并嗜肺軍團菌肺炎患者的藥學監護

李悅，王相峰，宋燕青，曹譯丹，馬潔

(吉林大學第一醫院藥學部，長春 130021)

肝移植術后大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑的使用，雖然預防了排異反應的發生，卻增加了肝移植受者發生感染的風險，其中以肺部感染最為多見，且所致感染的病原菌復雜[1]，除一般人群常見致病菌外，器官移植受者發生嗜肺軍團菌等致病菌感染的風險較高[2]。嗜肺軍團菌是非典型肺炎病原菌中重要的一種，5%～15%的重癥患者由嗜肺軍團菌引起[3]，且得到準確病原學證據困難，因此及時準確的抗感染治療與監護成為患者康復重要一環，抗感染專業臨床藥師在協助醫生制定治療方案中起到重要作用，筆者在本文介紹臨床藥師對1例肝移植術后嗜肺軍團菌肺炎患者的藥學監護，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例報告

1.1病情 患者，女，65歲，因“發現丙肝病毒陽性20年，肝硬化4年，為求肝移植”，于2019年9月5日入院。現病史：針對丙肝、肝硬化，進行間斷對癥治療，半個月前出現肝性腦病癥狀，我院以“肝移植狀態”收入肝膽外科。間斷頭暈、頭痛，偶有咳嗽、咯痰。既往史、個人史、家族史無特殊。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，皮膚鞏膜無黃染，腹部平坦，右上腹壓痛陰性，無反跳痛及肌緊張。肝區、腎區叩擊痛陰性，腸鳴音4次·min-1，未聞及氣過水聲及振水音。輔助檢查：單核細胞百分比(MO%)0.16%，淋巴細胞絕對值(LY#)0.84×109·L-1。入院診斷：丙型肝炎后肝硬化、失代償期。

1.2主要診治與臨床藥學會診過程 患者2019年9月5日入院后于急診行“同種異體原位肝移植術”。術后4 h脫機拔管，術后留置腹腔引流管3枚，引流出淡紅色清亮腹腔積液。術后給予頭孢哌酮/舒巴坦3 g，q12 h，靜脈滴注和更昔洛韋0.4 g，q12 h，預防感染，術后12 h開始口服麥考酚鈉腸溶片，術后72 h開始口服他克莫司膠囊。患者術后一般狀態良好，呼吸平穩，肺部氧合通氣良好，余無明顯不適主訴。術后第3天復查移植肝血管彩超示血管及膽道情況良好。術后第11天拔除腹腔引流管。術后第13天起，患者肝酶逐漸升高，2019年9月18日肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶(AST)141.8 U·L-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)274.3 U·L-1；9月20日AST 180.5 U·L-1，ALT 463.5 U·L-1，考慮存在排斥反應，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，患者肝功能逐漸好轉，激素逐漸減量。

患者于2019年10月1日早晨出現發熱，體溫最高達38.8 ℃，白細胞(WBC)24.31×109·L-1，超敏C反應蛋白(hs-CRP)256.96 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.92 ng·mL-1，感染指標明顯升高，肺CT提示雙肺散在炎變，左肺舌葉支氣管腔顯示不清，相應肺組織不張，右肺上葉團塊影，建議進一步復查；全腹CT未見明顯異常，臨床醫生將抗感染方案經驗性調整為美羅培南1.0 g，q8 h聯合萬古霉素0.5 g，q6 h聯合米卡芬凈100 mg，qd。患者仍存在頻繁發熱，體溫最高達39 ℃。2019年10月4日 WBC18.78×109·L-1，CRP 281 mg·L-1，PCT 0.76 ng·mL-1；2019年10月7日 CRP 165 mg·L-1；行肺CT提示：雙肺炎癥，伴左肺舌葉含氣不良；右上肺門區及左肺門區團片影，首先考慮炎性，建議治療后復查。2019年10月8日呼吸道病原菌核酸結果提示：鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團菌陽性。醫生提請臨床藥師會診，臨床藥師綜合考慮該患者情況，建議將萬古霉素調整為替加環素，余用藥同前。醫生接受臨床藥師建議，應用替加環素(首劑100 mg，維持劑量50 mg，q12 h)。調整抗感染治療方案后，患者發熱較前好轉，發熱減為一日一次，體溫最高38 ℃，感染指標明顯好轉，2019年10月11日WBC 3.66×109·L-1，CRP 53 mg·L-1；PCT 0.14 ng·mL-1。2019年10月15日復查肺CT提示，左肺舌葉和下葉團片影，病變范圍擴大。痰培養結果提示：嗜麥芽窄食單胞菌(對左氧氟沙星、米諾環素和復方磺胺甲唑敏感)。同日呼吸道病原微生物高通量基因測序結果回報：嗜肺軍團菌(序列數36800)、嗜麥芽窄食單胞菌(序列數2400)、念珠菌(序列數590)。臨床醫生再次提請臨床藥師會診，臨床藥師建議將替加環素劑量加倍，美羅培南降級為頭孢哌酮/舒巴坦，并加用莫西沙星協同抗感染。臨床醫生接受臨床藥師建議，將抗感染治療方案調整為替加環素100 mg，q12 h，靜脈滴注，頭孢哌酮/舒巴坦 3 g，q8 h，靜脈滴注，莫西沙星0.4 g，qd，靜脈滴注。5 d后，患者發熱解除，后未再出現發熱。2019年10月20日復查CRP 40.00 mg·L-1；2019年10月25日CRP 24.00 mg·L-1。2019年10月25日臨床藥師建議停用替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦和靜脈莫西沙星，應用莫西沙星聯合米諾環素口服序貫治療。臨床醫生接受建議，將抗感染治療方案調整為米諾環素100 mg，bid聯合莫西沙星0.4 g，qd，po。經治療各項指標恢復良好，體溫正常，于2019年10月30日治愈出院。

2 討論

2.1臨床藥師參與抗感染治療方案的制訂

2.1.1替加環素的給藥時機以及用于醫院獲得性肺炎(HAP)治療的超說明書用藥 患者肝移植術后出現肺部感染，在應用廣譜抗菌藥物美羅培南聯合萬古霉素的治療下仍存在頻繁高熱，抗感染治療效果欠佳。臨床藥師第一次會診時分析該患者情況，該患者肝移植術后住院時間長，使用廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑同時還大劑量應用糖皮質激素，具有多重耐藥菌感染的高危因素[4]，鮑曼不動桿菌、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團菌陽性。臨床藥師建議將萬古霉素更改為替加環素。替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥物，對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌(不包括銅綠假單胞菌及部分變形桿菌)、厭氧菌、不典型病原體等都具有良好的抗菌活性，該患者應用替加環素可同時覆蓋可能存在的鮑曼、耐甲氧西林葡萄球菌和嗜肺軍團菌引起的感染。患者應用替加環素之后，發熱好轉，感染指標降低，提示替加環素的選用起到了一定的積極作用。但是值得注意的是，該患者為HAP，替加環素FDA批準的適應證為敏感菌所致的復雜性腹腔內感染、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎(CAP)，無HAP適應證。《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[5]指出，替加環素已成為臨床廣泛用于治療HAP的主要藥物，然而治療劑量已經無法滿足HAP多重耐藥菌的肺部感染，而需要更大劑量的替加環素來改善臨床癥狀[6]。另有研究[7]指出，替加環素中劑量(50 mg，qd)是抑菌劑，難以增加其他抗生素的效果，而大劑量(100 mg，qd)是殺菌劑可增強其他抗生素的殺菌性，有較強的聯合作用。替加環素在HAP患者的肺部積蓄增大了其表觀分布容積，較高的肺部濃度使替加環素有利于肺部感染的治療。因此，臨床藥師在第2次會診時提出將替加環素加倍的超說明書用法，并提請醫生注意監測肝功能和凝血功能，在保證抗感染治療效果的同時密切關注用藥安全。

2.1.2嗜肺軍團菌的藥物治療 患者呼吸道病原微生物高通量基因測序結果提示：嗜肺軍團菌(序列數36800)，序列數較高，對于診斷意義較大。嗜肺軍團菌肺炎發生的高危因素包括年老體弱者、器官移植者、使用免疫抑制劑或使用糖皮質激素等患者，影像學表現為肺CT異常遲于臨床改善[8]。該患者在手術后72 h開始服用免疫抑制劑，并在術后15 d因轉氨酶升高懷疑有排斥反應，而使用大劑量糖皮質激素沖擊治療多日，臨床癥狀改善后復查肺CT顯示團片影范圍擴大，以上均符合嗜肺軍團菌感染的臨床特征。臨床藥師第2次會診協助醫生調整用藥方案加用莫西沙星。嗜肺軍團菌為胞內寄生菌，因此胞內高濃度的抗菌藥物有效，首選大環內酯類抗菌藥和呼吸喹諾酮類藥物。在選擇具體用藥時，臨床藥師考慮到該患者正服用免疫抑制劑，而大環內酯類抗菌藥物與他克莫司、環孢素等免疫抑制劑存在相互作用，所以建議首選喹諾酮類藥物(莫西沙星)。另外，該患者痰培養回報：嗜麥芽窄食單胞菌。嗜麥芽窄食單胞菌易發生在年齡大、住院時間長、使用強力廣譜抗菌藥物的患者中[9]。另外，該患者長期應用美羅培南，美羅培南抑制其他革蘭陰性桿菌的同時破壞正常菌群的生長，有利于嗜麥芽窄食單胞菌的繁殖[10]。由此分析，該患者很可能同時合并嗜麥芽窄食單胞菌感染。因此，在第2次會診時，臨床藥師提醒醫生將美羅培南及時降級，另外莫西沙星和替加環素的加用也有利于嗜麥芽窄食單胞菌的治療。事實證明，調整抗感染治療方案后，患者發熱消退，感染指標明顯降低，抗感染治療有效。軍團菌肺炎的療程一般為7～10 d，免疫抑制的患者療程可以適當延長[11]。臨床藥師在患者癥狀明顯好轉時建議停用靜脈抗菌藥物，給予口服劑型序貫治療，避免長期靜脈應用廣譜抗菌藥物，以造成二重感染或其他耐藥菌感染。本例中，臨床藥師對患者的抗感染治療全程給予了指導，保證了用藥的安全性和有效性。

2.1.3高通量測序技術(NGS)的應用 《實體器官移植術后細菌性肺炎的診療技術規范》(2019)指出肺部感染存在混合感染、病原體復雜、精準化診斷相對困難等特點，導致住院時間和醫療費用增加，是影響移植醫療質量的重要因素[12]。所以對感染病原菌的檢測與鑒定尤為重要。NGS是一種高通量檢測技術，作為新的檢測手段，可以對樣本中的DNA或RNA進行測序，不僅能檢測已知病原體，還能鑒定出未知物種的序列信息，避免了傳統檢測方法對于多重感染較難培養病原菌的遺漏，具有快速、準確、全面等優點[13-14]。對本患者來說，NGS技術在其治療過程中對明確病原診斷起到了非常關鍵的作用。臨床藥師應緊跟時代發展，學習新技術并將其融會貫通應用到患者的藥物治療中。

2.2藥師深入臨床做用藥指導避免潛在的藥物相互作用及不良反應 對于病情較重、免疫功能差、用藥種類多的患者，臨床藥師在關注用藥合理性的同時也要深入臨床，在規避潛在的藥物相互作用及指導患者正確用藥時發揮作用。在查房過程中藥師發現，患者服用米諾環素的同時服用枸櫞酸鉀顆粒，枸櫞酸鉀為尿液堿化藥，可使胃內pH值升高，導致四環素類藥物吸收減少，減弱米諾環素的抗菌作用。為避免潛在的吸收障礙，藥師指導患者在服用米諾環素時與枸櫞酸鉀顆粒至少間隔2 h。另外服用米諾環素時應多飲水，以免藥物停留在食管崩解引起食管潰瘍。患者在服藥時往往會忽略一些用藥細節及注意事項，藥師深入臨床正確及時地對患者做用藥指導，避免了患者因用藥不當發生的不良反應，取得了較好的臨床療效。