沙庫巴曲纈沙坦致皮疹1例

雷玲芳，張麗，汪小惠，王穎彥

(1.海南省中醫院藥學部，海口 570203；2.廣東省中醫院藥學部，廣州 510120)

1 病例介紹

患者，女，77歲。因“氣促、胸悶、心悸加重”于2019年5月21日廣東省中醫院治療。既往擴張型心肌病、心律失常(植入復律除顫器CD)、心力衰竭4年余，規律服用酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，bid)，鹽酸胺碘酮片(0.2 g，qd)，鋁鎂匹林Ⅱ(1片，qd)，阿托伐他汀鈣片(10 mg，qn)，病情穩定；高血壓病史14年余，未規律服藥及檢測血壓，收縮壓最高超過160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。查體：精神疲倦，氣促，活動后加重，半臥位，伴胸悶心悸，頭痛，無頭暈，偶見少許腹脹，雙下肢水腫，胃納差。實驗室檢查：BNP前體3 173.0 pg·mL-1；TNT 0.03 μg·L-1；心酶：LDH 247.0 U·L-1，UA 439.0 μmol·L-1；血常規：RBC 4.2×1012·L-1，Hb 110.0 g·L-1，WBC 8.6×109·L-1，PLT 254×109·L-1；急診生化：Glu 9.06 mmol·L-1，Cr 87.0 μmol·L-1；尿常規：尿白細胞酯酶(1+)，尿白細胞計數145個·μL-1；血脂：LDL-C 2.83 mmol·L-1，HDL-C 0.89 mmol·L-1，TC 3.08 mol·L-1；HCY 31.7 μmol·L-1；糖化血紅蛋白6.7%；糞便常規潛血。心臟彩超：起搏器置入術后，全心増大，結合臨床考慮擴張型心肌病，主動脈硬化。動態心電圖：竇性心動過緩，人工心臟起搏器(工作模式DDD)，頻發房性期前收縮(短陣房性心動過速)，頻發室性期前收縮，可見發作性ST-T異常。入院診斷為：急性心力衰竭、擴張型心肌病(自動除顫器植入術后)、冠狀動脈粥樣硬化、心律失常頻發室性期前收縮。給予口服鹽酸貝那普利片(10 mg，qd)、呋塞米片(20 mg，tid)、螺內酯片(20 mg，qd)、酒石酸美托洛爾片(6.25 mg，bid)、鹽酸胺碘酮片(0.2 g，qd)、鋁鎂匹林(Ⅱ)片(1片，qd)、瑞舒伐他汀鈣片(10 mg，qn)。經對癥治療，患者癥狀好轉。5月23日，患者血壓偏低(99/63 mmHg)，停用鹽酸貝那普利片(前日服藥時間8：00)，改用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(Novartis Pharma Stein AG，進口藥品注冊證號：H20170344，批號：TR624)25 mg，bid控制心衰，其余治療不變。當日12：00首次服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片，約2 h后，患者出現輕度周身皮膚瘙癢癥狀，未予重視。當晚20：00第2次服用該藥，約1 h后患者瘙癢難耐并伴有形似麻疹樣紅色皮疹高出皮膚，芝麻大小，均勻稀疏散在頭部及四肢。告知醫生，結合藥物調整及患者病情癥狀，考慮為沙庫巴曲纈沙坦鈉片所致不良反應，當晚立即停用該藥，替換成鹽酸貝那普利(5 mg，qd)治療，其余治療方案不變，同時給予氯雷他定片10 mg，口服對癥處理。患者癥狀逐漸減輕，至次日晨已未見皮疹，患者自述無瘙癢癥狀。此后，患者皮膚過敏癥狀未再發生。

2 討論

本例患者既往無特殊過敏史，在其他治療方案不變的情況，調整使用沙庫巴曲纈沙坦鈉片后出現皮膚瘙癢，再次服用瘙癢加重并伴有皮疹，停用該藥后皮膚過敏癥狀未再發生。皮疹及瘙癢癥狀的出現與沙庫巴曲纈沙坦鈉片的使用時間順序合理，再次使用癥狀加重，停藥后癥狀未再發生，根據“藥品不良反應關聯性評價”可以判斷為患者皮膚瘙癢和皮疹的出現是該藥所致不良反應。

沙庫巴曲纈沙坦是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，在射血分數降低型心力衰竭(HFrEF)中的療效和安全性均較ACEI類藥物依那普利具有明顯優勢[1]。近幾年多國指南逐步將該藥列為心力衰竭的首選推薦[2-3]。該藥常見不良反應主要為血管性水腫、高鉀血癥、低血壓、腎損傷等[1，4]。2017年11月，美國FDA修改沙庫巴曲纈沙坦說明書，在[不良反應]項中增加“超敏反應，包括皮疹、瘙癢和過敏反應”。但國內說明書至今尚無這條。以“沙庫巴曲纈沙坦” “沙庫巴曲”“纈沙坦”“LBQ657(沙庫巴曲唯一代謝產物)”“LCZ696(沙庫巴曲纈沙坦研究階段代號)” “瘙癢”“皮疹”“過敏”為關鍵詞檢索CNKI、萬方及PubMed 數據庫，未見沙庫巴曲纈沙坦及沙庫巴曲相關成分導致皮膚相關不良反應的報道，僅見少許案例報道纈沙坦致相關類似不良反應，主要表現為藥疹[5-7]、大皰性類天皰瘡[8-9]、光敏皮疹[10]、蕁麻疹[11]、皮膚瘙癢[12]等。

沙庫巴曲纈沙坦導致皮膚瘙癢等過敏癥狀的具體機制尚不明確，該藥是由沙庫巴曲和纈沙坦按1：1的比例結合而成[13]。沙庫巴曲吸收后經肝臟代謝成唯一產物LBQ657[14-15]，LBQ657為腦啡肽酶抑制劑，會間接導致機體內的腦啡肽酶底物的濃度升高，目前尚無證據證明相關底物濃度升高會導致變態反應的發生。同時，國內外尚無沙庫巴曲及其代謝產物LBQ657相關不良反應報道。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以選擇性阻斷 AT1受體。AT1是導致血壓升高的受體，其效應包括血管收縮，水鈉潴溜，交感神經激動，醛固酮釋放以及細胞的生長和增生。與其有關的不良反應最常見的是頭痛、頭暈、乏力等，少見蕁麻疹等皮膚反應[16]。纈沙坦導致皮疹的發生率僅為0.2%[6]。據推測，其導致皮膚不良反應的可能機制是選擇性阻斷AT1受體觸發了免疫機制[7]。AT1受體主要分布于血管、心臟、腎臟、大腦和腎上腺皮質[17]，但皮膚上，包括基底上皮細胞及小汗腺和頂分泌腺亦有發現AT1亞型的血管緊張素Ⅱ受體[18]。因此，有理由推測該患者發生皮膚瘙癢的不良反應可能是沙庫巴曲纈沙坦中纈沙坦成分所導致。

根據以上分析，沙庫巴曲纈沙坦可能與ARB類藥物存在交叉過敏的情況。因此，建議在臨床應用中如若發現皮膚方面不良反應注意考慮交叉過敏的情況。一旦懷疑是沙庫巴曲纈沙坦所致不良反應，建議停藥處理，并根據患者不良反應具體情況對癥藥物處理，同時應結合患者病情考慮選用ACEI等其他類別藥物代替治療。