載藥微球治療中期原發性肝癌25 例

王文輝，李寶華，李 雷，李雙喜，楊旭軍，許方裕

原發性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率與死亡率均占全球50%以上［1］；由于肝癌發病較隱匿，發現時70～80%的患者已處于中晚期，失去外科手術切除機會。 TACE 被國外內推薦為治療中晚期肝細胞癌（HCC）的標準治療方法［2-3］，在肝癌治療中發揮了一定的作用。 但傳統TACE 以碘化油為栓塞材料，存在遠期栓塞效果欠佳、碘油易脫失、全身不良反應大等缺點；載藥微球（DEB）具有可到達腫瘤末梢血管栓塞，從而使腫瘤壞死徹底，同時可使化療藥物持續緩慢釋放等特點，近年來在中晚期肝癌的臨床治療中得到廣泛應用［4-5］。本研究所納入中期肝癌患者，均應用國內自主研發的CalliSpheres 載藥微球進行栓塞治療，并探討分析其安全性及近期臨床療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

完整收集2017 年10 月至2019 年7 月本科室診治的中期原發性肝癌患者25 例，其中男21 例，女4 例；年齡39～85 歲，平均（60.6±11.1）歲。 納入標準：①參考美國肝病研究協會診斷標準（AASLD）［6］，經臨床病史、影像學、實驗室檢查和病理確診為原發性肝癌，依據BCLC 分期標準的B 期或我國《原發性肝癌診療規范》中期患者；②根據患者意愿同意使用CalliSpheres 載藥微球治療。 排除標準：①術前腹部增強CT 或者MRI 顯示存在肝動脈-門靜脈瘺者；②存在嚴重肝功能或腎功能異常，且無法糾正者；③凝血功能嚴重異常，且無法糾正。 患者的基線資料見表1。

表1 患者基線資料

1.2 治療方法

1.2.1 微球選擇及加載化療藥 本研究所有患者均采用國產CalliSpheres 載藥微球進行栓塞，根據患者病灶大小及血供豐富程度，選擇載藥微球大小； 其中8 例使用300～500 μm 微球，17 例使用100～300 μm 微球；均加載表柔比星80 mg。

1.2.2 手術過程及術后處理 所有患者手術操作均在美國GE 數字減影血管造影機上進行，術中常規使用5 F RH 導管（ARMOD）、2.6 F 微導管（ASAHI INTECC）；具體操作過程：①采用改良Seldinger 穿刺技術，成功穿刺右側股動脈，置入5 F 血管鞘，引入5 F RH 導管插管至腹腔干造影，了解腫瘤的供血動脈情況，同時判斷有誤肝動脈-門靜脈瘺或肝動脈-肝靜脈瘺；②隨后將2.6 F 微導管分別超選擇至所有參與腫瘤供血動脈；以1 mL/min 的速度注入已經配置好的載藥微球，待對比劑流速緩慢時停止栓塞；③再次造影腫瘤染色全部消失，結束手術；④拔出5 F 導管及血管鞘，并對穿刺點壓迫止血加壓包扎并制動6～8 h；⑤患者送至病房，對癥給予止吐、鎮痛、補充能量、保肝等治療；根據患者發熱程度及實驗室指標或可預防性使用抗生素，根據患者疼痛程度嚴重者給予地佐辛（10 mg）靜脈持續泵入，輕者口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊；靜脈滴注抑酸藥。 圖1。

圖1 患者女，39 歲；診斷為原發性肝癌，術前、術后影像資料及DSA 手術過程

1.2.3 術后隨訪 ①對所有患者術后第1 個月進行復查，行增強MRI 檢查；病灶為完全緩解者，可間隔3 個月進行隨訪，對于病灶為部分緩解（PR）或疾病穩定（SD）者，再行TACE 治療；病灶PD 者聯合口服索拉菲尼治療，每月進行隨訪；②記錄術后第1天、第3 天、出院前以及每次隨訪時的肝功能、血常規、凝血及血清AFP；③記錄術中及術后出現的不良反應及并發癥，包括惡心、嘔吐、發熱、疼痛等栓塞后綜合征，肝腎功能衰竭、膽汁漏并發感染、肝膿腫、骨髓抑制及心臟毒性等嚴重并發癥，以上采制定的常見不良反應事件評價標準進行評估。

1.3 統計學方法

本研究數據分析采用SPSS 25.0 統計分析軟件。 計量資料采用均數±標準差（±s）表示，分類變量采用百分比表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

25 例患者造影顯示無肝動脈-門靜脈或肝動脈-肝靜脈瘺，5 例患者肝外膈下動脈參與腫瘤供血，均進行了超選擇性栓塞，技術成功率為100%。25 例患者隨訪6～18 個月，最后1 例納入研究患者隨訪6個月，中位隨訪時間為12 個月，術后平均住院時間為（7.0±1.6） d。

2.1 DEB-TACE 后療效

17 例AFP 陽性患者，DEB-TACE 治療后1 個月AFP 均不同程度的下降，尤以AFP＞400 ng/L 者下降明顯；6 例患者AFP 降至正常； 術前腫瘤直徑中位數為6.62 cm，術后腫瘤直徑中位數為4.0 cm，較術前均有不同程度縮小；根據改良實體瘤評價標準（mRECIST），25 例患者術后1 個月客觀緩解率（ORR）為92%，DCR 為100%；術后3 個月ORR 為76%，疾病控制率（DCR）為88%；6 個月ORR 為56%，DCR 為68%；9 個月ORR 為47.4%，DCR 為63.2%（見表2）

表2 術后根據mRECIST 標準不同時間的隨訪結果例（%）

2.2 DEB-TACE 術前、術后肝功能各項指標比較

術后1、3 d 復查肝功能、血常規及出凝血指標，肝功能變化主要表現為ALT、AST 及TBIL 升高，與術前有統計學意義，ALB 較術前有所降低，與術前比較有統計學意義；術后1 個月復查，可以看出各項指標基本恢復至正常范圍，與術前比較無統計學意義（見表3）。

表3 患者治療前后肝功能各指標比較

2.3 DEB-TACE 術后不良反應及并發癥

TACE 術后主要出現惡心、嘔吐、發熱、腹疼等栓塞后綜合征。 根據cTCAE 4.0 標準，其中有6 例患者出現嚴重腹痛（VAS 評分7 分），給予地佐辛注射液10 mg 靜脈持續泵入，持續48～72 h 后停藥；其他患者不同程度腹痛，口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊10 mg/12 h 緩解；3 例患者出現高熱，給予第3 代頭孢菌素抗感染，對癥降溫處理；8 例中度發熱，物理降溫后癥狀消失；5 例患者術后當天出現惡心、嘔吐；1 例患者1 周后出現肝膿腫；未出現肝腎衰竭、膽汁漏并發感染、骨髓抑制及心臟毒性等嚴重并發癥。

2.4 生存期分析及腫瘤復發率比較

本研究患者隨訪6～18 個月，中位隨訪時間為12 個月，經DEB-TACE 治療后，6 個月、1 年生存率為分別92.0%、76.0%，中位疾病無進展生存期（mPFS）為9.0 個月；截止到研究終點，平均生存時間為16.0（14.3～17.8）個月。

表4 術后不同時間腫瘤復發率比較

3 討論

國內外多項研究證實TACE 已成為中晚期肝癌首選的治療方法［7-9］。 BCLC 臨床肝癌分期系統［2］推薦B 期患者，同時我國2019 版《原發性肝癌診療規范》［3］，TACE 首選用于Ⅱb 及Ⅲa 期，以及不能手術的Ⅰb 期和Ⅱa 期；在改善患者生存期方面發揮了巨大作用，但由于傳統TACE 將碘化油和化療藥混合乳劑在腫瘤內受到血液反復沖刷，體溫等因素致使不能在瘤體內長時間滯留，化療藥物很快被釋放進入體循環，引起心臟毒性、胃腸道反應較重。 載藥微球作為一種新型栓塞材料［10-11］，其微球可以加載正電荷的化療藥物，經導管送入腫瘤血管后，持續緩慢釋放藥物，僅有0.2%阿霉素進入體循環，高濃度與腫瘤細胞長時間接觸，大大減少了進入全身循環的化療藥物，同時也減少了與化療藥物相關的不良反應；CalliSphere 作為我國自主研發的新型載藥微球，其具有粒徑均一、可變彈性及壓縮性好、載藥速度快及載藥量高、與非離子型對比劑懸浮性好等優點，自上市以來在國內臨床中廣泛應用。 近年來，不同研究中心對TACE 與DEB-TACE 術后療效及不良反應研究結果各不相同。 陳元等［12］將92 例患者隨機分為TACE 組和DEB-TACE 組，研究結果顯示DEB-TACE 組患者術后總有效率為82.6%和術后2 年生存率為69.6%，均明顯高于TACE 組（60.9%和43.5%） ，并發癥發生率 （15.2%） 明顯低于TACE 組（37.0%），差異均有統計學意義（均P＜0.05）。Lee 等［13］前瞻性多中心研究顯示，DEB-TACE 術后1個月CR 為40%，ORR 為91.4%，6 個月總生存率為97.4%。歐盛秋等［14］meta 分析得出，DEB-TACE 與CTACE 治療肝癌患者的近期療效差異無統計學意義，但能提高1 年生存期。 尹偉利等［15］meta 分析結果顯示，與C-TACE 組相比DEB-TACE 組CR 顯著增加（RR=1.42； 95% CI：1.18～1.72，P=0.0002），術后12 個月生存率顯著增加（RR=1.09；95%CI：1.01～1.17，P=0.03）。

本研究結果數據顯示，行DEB-TACE 術后1 個月疾病緩解率92%，疾病控制率為100%；術后3 個月、6 個月、9 個月疾病緩解率分別為76%、56%、47.4%，疾病控制率分別為88%、68%、63.2%，mPFS為9 個月；6 個月、1 年生存率分別為92%、76%；截止到研究終點，結果顯示平均生存為16.0（14.3～17.8）個月。其結果與國內幾項使用CalliSphere 微球臨床研究顯示出相似結果［16-18］，取得較好的近期臨床療效；在本研究隨訪3 個月和6 個月時，其中分別13/25例（52%）、11/25 例（44%）患者病灶達到完全緩解，就分析其原因考慮，一方面這部分患者既往確診乙肝、丙肝已啟動抗病毒治療，或者HBV-DNA 無復制持續抗病毒，對正常肝細胞未造成進一步損傷，同時該人群肝功能只有栓塞術后短時間內變化，之后均為Child A 級，肝纖維化程度分期在0～Ⅱ期；另一方面這部分患者病灶大小均在5 cm 之內且數目不超過3 個，腫瘤負荷小，單次栓塞所選微球均能徹底栓塞，未補用其他栓塞材料；而在隨訪至9 個月時，患者完全緩解率下降，其中2 例患者分別出現了消化道出血、門靜脈血栓；1 例患者期間停服恩替卡韋，導致HBV-DNA 滴度升高，考慮可能因肝功能減退及肝硬化程度加重導致腫瘤進展［19］；該研究隨訪結束時，1 次局部復發患者為8 例均采用TACE 治療，2 次以上局部復發和新發病灶患者為15 例，均采用TACE 聯合索拉菲尼抗治療，主要因DEB-TACE 之后責任主血管已完全閉塞，毛細血管參與局部病灶供血，無法超選擇性栓塞，尤以肝門部病灶較困難；另外本研究發現行DEB-TACE 術后復發的患者，新發病灶傾向于原發病灶外的余肝部位，鑒于此考慮腫瘤進展，單純TACE 效果有限聯合索拉菲尼抗腫瘤治療； 隨著隨訪時間的延長，疾病緩解率及疾病控制率均出現同程度的下降，認為主要原因可能與患者肝功能減退、 肝硬化程度加重、初治腫瘤負荷較大及乙肝、丙肝病毒未很好控制有關。

本研究的不足： ①本研究為回顧性研究且樣本量小，因此所得數據結果可能存在一定的誤差；②所納入患者腫瘤大小直徑相差較大，所選微球粒徑不一致，目前有研究顯示粒徑越小栓塞效果越好［20］；再者考慮到費用問題，根據腫瘤大選擇大粒徑微球，可能其影響研究結果；③本研究部分患者，在DEB-TACE 治療后對殘存及新發病灶，選擇C-TACE 及索拉菲尼治療，也影響了研究結果。

總之，CalliSphere 載藥微球治療中期原發性肝癌單次治療效果明顯，可以提高患者近期臨床緩解率，延長患者無疾病進展時間，使患者生存獲益，同時可以提高綜合治療效價比；不良反應較輕，對肝功能影響小，嚴重并發癥發生率低，可以嘗試用于肝癌合并PVTT Ⅰa～Ⅲa 或者門靜脈海綿樣變，且肝功能Child A 級的晚期患者。